Pacientes excepcionales para identificar biomarcadores de respuesta al tratamiento en cáncer

Un respondedor excepcional es un paciente que muestra una respuesta completa o duradera a un tratamiento frente al que la mayoría de los pacientes no experimenta ninguna mejoría. La existencia de respondedores excepcionales en medicina, y especialmente en oncología, se conoce desde hace mucho tiempo, sin embargo su reducido número en los ensayos clínicos había impedido profundizar en las causas biológicas y moleculares de porqué unos pocos pacientes se recuperan, cuando el tratamiento no funciona en la mayoría de los casos.

El avance en las técnicas de secuenciación permitió identificar, en 2012, las causas moleculares responsables de la remisión del cáncer de vejiga en un paciente en tratamiento dentro de un ensayo clínico: dos mutaciones de pérdida de función en dos genes implicados en la ruta de acción del fármaco utilizado. Los resultados obtenidos en el paciente sirvieron para poder entender el mecanismo de respuesta al fármaco en cuestión, proporcionando una información de gran utilidad relativa tanto para el propio paciente como para el desarrollo de fármacos que actúen en la misma ruta biológica.

Frente a la clásica concepción de fracaso para aquellos ensayos clínicos en los que menos del 10% de los pacientes experimentan  beneficios, los resultados del trabajo generaron la idea de que mediante el análisis de los respondedores excepcionales se podrían desarrollar marcadores moleculares con los que predecir la respuesta a agentes que intervienen determinadas rutas biológicas. Así, a finales del año pasado el Instituto Nacional del Cáncer de EE.UU. lanzó la Iniciativa Respondedores Excepcionales, un proyecto ambicioso destinado a investigar los factores moleculares en los tumores que están asociados a respuestas extraordinarias al tratamiento en pacientes con cáncer.

“La viabilidad de esta aproximación está apoyada por las reseñas en la literatura sobre mutaciones relevantes en tumores de pacientes que experimentaron una respuesta excepcional a un fármaco en un ensayo clínico, aunque el fármaco fallara en alcanzar las variables principales de valoración del ensayo para un beneficio clínico,” indica Louis Standt, director del Centro de Genómica del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer. Como prueba de concepto, la búsqueda en una base de datos de ensayos clínicos comprendidos entre 2002 y 2012, reveló 100 casos de pacientes con respuestas excepcionales, indicando que se pueden conseguir suficientes números para llevar a cabo la iniciativa.

Un proyecto de semejante envergadura perecería antes de empezar si no fuera por la colaboración y contribución de los profesionales en oncología y los pacientes involucrados en los diferentes ensayos clínicos destinados a encontrar tratamientos efectivos contra el cáncer. Por esta razón el primer paso ha sido realizar una convocatoria nacional dirigida a investigadores y profesionales oncólogos para que envíen casos que consideren que podrían cumplir los requisitos para entrar en el proyecto.  Una vez confirmados los pacientes respondedores, se procederá a tomar muestras de ADN y ARN de los tumores y secuenciar  tanto la porción codificante del exoma como el conjunto de mensajeros expresados. Los rasgos genéticos identificados serán identificados y clasificados en rutas de relevancia terapéutica relacionadas con el cáncer, además de correlacionarse con los mecanismos potenciales de acción del tratamiento recibido por el paciente.

“La creciente capacidad de las tecnologías moleculares para estratificar tipos de tumores en función del pronóstico o respuesta al tratamiento resultará en que muchos cánceres serán separados a subtipos específicos que pueden responder a los fármacos de muchas formas diferentes,” indica Barbara A. Conley, co-directora del proyecto. La intención de la Iniciativa es hacer pública la anotación genómica de 100 de los respondedores excepcionales, con el para que los investigadores puedan comprobar hipótesis a partir de ensayos clínicos con un fármaco determinado o comparar sus resultados con los públicos. De este modo, todos los investigadores y especialistas podrán buscar patrones genómicos de respuesta a los fármacos. Conley añade que la habilidad para identificar marcadores moleculares capaces de predecir una respuesta clínica en los pacientes proporcionará las herramientas para llevar a cabo estudios consistentes con los principios de la medicina de precisión.

Referencia: Takebe N, et al. Biomarkers: Exceptional responders-discovering predictive biomarkers. Nat Rev Clin Oncol. 2015 Mar;12(3):132-4. doi: 10.1038/nrclinonc.2015.19.

Fuentes: http://www.cancer.gov/newscenter/newsfromnci/2014/ExceptionalRespondersInitiativeSept2014

http://www.cancer.gov/newscenter/newsfromnci/2014/ExceptionalRespondersQandA

Estructura química del fármaco Everolimus, utilizado en el ensayo clínico para el cáncer de vejiga en el que gracias a un respondedor excepcional se pudo determinar los mecanismos de acción del fármaco. Imagen: By MarinaVladivostok (Own work) [CC0], via Wikimedia Commons

Estructura química del fármaco Everolimus, utilizado en el ensayo clínico para el cáncer de vejiga en el que gracias a un respondedor excepcional se pudo determinar los mecanismos de acción del fármaco. Imagen: By MarinaVladivostok (Own work) [CC0], via Wikimedia Commons

 

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