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¿Cuántos pacientes se podrían beneficiar de terapias de precisión contra el cáncer?

 

Carlota Rubio-Pérez 1, David Tamborero 1, Abel González-Pérez 2, Nuria López-Bigas 1, 3

 (1) Unidad de Investigación en Informática Biomédica, Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud, Universitat Pompeu Fabra (UPF), Barcelona.

(2) Unidad de Investigación en Informática Biomédica, Institut Hospital del Mar d’Investigacions Mèdiques (IMIM), Dr. Aiguader 88, Barcelona, Spain, Barcelona.

(3) Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats (ICREA), E08010 Barcelona.

Durante los últimos años, las terapias contra el cáncer han evolucionado para adaptarse mejor a las características específicas de la enfermedad de cada paciente. Esto ha permitido desarrollar tratamientos más eficaces para eliminar las células malignas y con menos efectos secundarios, en lo que se conoce como la medicina personalizada del cáncer. Sin embargo, a pesar de los buenos resultados que estas terapias dirigidas están obteniendo en casos concretos – como el conocido Trastuzumab (Herceptin) para el tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo – su aplicabilidad en un espectro clínico más amplio de pacientes es todavia escaso.

Recientemente nuestro grupo ha publicado en la revista Cancer Cell un artículo co-supervisado por Núria López-Bigas, investigadora ICREA en el Programa de Investigación en Informática Biomédica (GRIB) de la Universidad Pompeu Fabra y el Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (UPF-IMIM) y Abel Gonzalez-Perez, investigador Ramón y Cajal del mismo programa. En dicho artículo se explora la aplicabilidad teórica de las terapias dirigidas contra alteraciones específicas de la biologia tumoral para fármacos ya aprobados (por la FDA) o en ensayos clínicos o pre-clínicos, para 6792 pacientes de 28 tipos de cáncer diferentes (Rubio-Perez y Tamborero et al., 2015). Metodológicamente, el estudio consta de tres pasos principales:

El primero consiste en identificar aquellos genes responsables de los mecanismos de cada tipo de cáncer, conocidos como los genes driver. Para ello se han elaborado métodos analíticos que explotan el hecho de que el cáncer es un proceso evolutivo, en el cual las alteraciones que dan ventaja selectiva a las células tumorales son seleccionadas positivamente, las drivers. Dichos métodos identifican genes que exhiben señales de selección positiva en su patrón de mutaciones en los pacientes de cada cohorte estudiada. Para completar la lista de genes driver, también se añadieron genes que contribuyen a la tumorigénesis por medio de alteraciones en su número de copias y por fusiones. Toda esta información sobre las alteraciones driver se ha recopilado en una base de datos.

En el segundo paso identificamos las terapias dirigidas que podrían contrarrestar los mecanismos tumorigénicos causados por los drivers identificados en el paso anterior. Entre dichas terapias consideramos aquellas que interaccionan con los drivers de forma directa, indirecta o por medio de terapias génicas, sean aprobadas, en ensayos clínicos o en fase pre-clínica. Esta información también se ha recopilado en una base de datos a la que se han añadido datos específicos sobre el uso clínico de cada fármaco (en caso de que aplique), así como cualquier evidencia disponible sobre mecanismos de resistencia primaria. Ambas bases de datos están disponibles para el mundo académico en http://www.intogen.org/downloads.

Por último, conectamos la información generada en las dos bases de datos mencionadas anteriormente para cada individuo de la cohorte de pacientes recopilada. En otras palabras, dada la lista de alteraciones genómicas de cada paciente, seleccionamos las que afectan a genes drivers de cáncer y identificamos las terapias que pueden ser efectivas para tratarlas en cada caso. Dicho proceso es lo que hemos llamado “prescripción de fármacos in silico”.

Tras aplicar dicho procedimiento a la cohorte de casi siete mil pacientes, hemos constatado que sólo una fracción muy pequeña (alrededor de un 6%) se podrían beneficiar de terapias dirigidas aprobadas siguiendo sus indicaciones clínicas, que representan los relativamente escasos ejemplos en los que las terapias dirigidas ya están en uso clínico en la actualidad. Sin embargo, al añadir opciones de re-posicionamiento de fármacos ya aprobados -usar fármacos aprobados para un aplicación distinta de la que consta en su prospecto; por ejemplo usar Trastuzumab para otro tipo de cáncer distinto a mama- aumentaría la fracción de pacientes que se beneficiarán de terapias aprobadas a un 40%. Este resultado es importante, ya que re-posicionar fármacos aprobados permite utilizar agentes con un perfil de uso conocido (por ejemplo, datos sobre su toxicidad), pudiendo centrarse la investigación clínica en su efectividad para el nuevo uso, reduciendo así el tiempo para la aprobación de dicho uso. Por otra parte, considerar las terapias que están en fases de desarrollo clínico aumentaría la fracción de pacientes potencialmente tratables hasta un 73%. Finalmente, también hemos aportado una lista de 80 genes drivers de cáncer para los que en la actualidad no se dispone de ninguna terapia en vías de desarrollo clínico o aprobado, pero para los que se podrían desarrollar fármacos capaces de tratarlos dadas sus características moleculares.

Es importante destacar que estas cifras representan el margen máximo de la aplicabilidad de las terapias dirigidas de cáncer actualmente disponibles, y que el potencial de cualquiera de estas predicciones debe confirmarse con nuevos estudios. Uno de los resultados más importantes de nuestro trabajo consiste en poner a disposición de la comunidad científica datos que sean de utilidad para impulsar el avance de la medicina personalizada para el cáncer. La base de datos de drivers de cáncer y la de terapias para dichos genes podrían guiar nuevos ensayos clínicos centrados en el re-posicionamiento de fármacos aprobados. La lista de 80 potenciales candidatos para el diseño de terapias anti-cáncer constituye un punto de partida para el desarrollo de nuevos fármacos. Finalmente, la metodología utilizada para realizar el presente estudio – la prescripción de fármacos in silico– es una primera iniciativa en el desarrollo de metodologías para el soporte en la investigación clínica oncológica.

Referencia: Rubio-Pérez C y Tamborero D., et al. In Silico Prescription of Anticancer Drugs to Cohorts of 28 Tumor Types Reveals Targeting Opportunities. Cancer Cell. 2015 Mar 9. doi:10.1016/j.ccell.2015.02.007

biología tumoral. Imagen: Universitat Pompeu Fabra.

Representación gráfica del proceso de prescripción de fármacos in silico. Imagen: Universitat Pompeu Fabra.

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