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Las mutaciones en el gen PIK3CA causan malformaciones venosas y abren una vía a las terapias dirigidas

Sandra D. Castillo1 y Pau Castel2

1UCL Cancer Institute, London, UK

2MSKCC, New York, USA

El desarrollo de ratones modificados genéticamente proporciona un modelo sofisticado y fidedigno para el estudio de enfermedades. Así, la modificación de genes en ratones que se encuentran mutados en determinadas enfermedades, resulta en muchas ocasiones en la recapitulación fenotípica de la enfermedad en cuestión. En cáncer, uno de los oncogenes más frecuentemente mutados es PIK3CA, el gen que codifica para la subunidad catalítica de PI3K (fosfatidilinositol 3-quinasa) (Fruman DA et al, 2014).

PI3K es una proteína esencial para la fisiología celular ya que su función en la transducción de señales es necesaria para controlar el crecimiento, proliferación y metabolismo celular. Las mutaciones en PIK3CA fueron identificadas por primera vez en cáncer colorectal y producen un incremento en la actividad basal de PI3K que señalizará incluso en ausencia de estímulos (Samuels Y et al, 2004). Actualmente con las técnicas de secuenciación masiva de ADN sabemos que muchos tipos de cáncer están caracterizados por la presencia de mutaciones en PIK3CA, aunque principalmente se encuentran restringidas a tumores de origen epitelial (carcinomas) (Engelman JA et al, 2009). La importancia de las mutaciones de PIK3CA en el linaje mesenquimal es menos conocida.

Una parte de las malformaciones venosas están causadas por mutaciones activadoras en el oncogén PIK3CA. En la imagen se muestra una angiografia por tomografia computerizada de uno de los ratones utilizados en el estudio – se puede observer en el costado derecho una malformacion venosa. Imagen cortesía de Sandra D Castillo.

Una parte de las malformaciones venosas están causadas por mutaciones activadoras en el oncogén PIK3CA. En la imagen se muestra una angiografia por tomografia computerizada de uno de los ratones utilizados en el estudio – se puede observer en el costado derecho una malformacion venosa. Imagen cortesía de Sandra D Castillo.

En dos estudios independientes, que se iniciaron con el  uso de diferentes modelos de ratón en el que se expresaba la mutación H1047R de PIK3CA, hemos descubierto por primera vez que este oncogén causa malformaciones venosas (MVs) (Castillo SD et al, 2016; Castel P et al, 2016). Las MVs son lesiones vasculares, generalmente cutáneas, que se caracterizan por la dilatación y sobre-crecimiento de los vasos sanguíneos de forma aberrante, produciéndose una acumulación de sangre que queda retenida en estas lesiones. Las consecuencias van desde la desfiguración de la zona afectada hasta complicaciones más serias como el tromboembolismo. Actualmente no existen fármacos disponibles y la única terapia consiste en la cirugía y/o escleroterapia.  Hasta ahora, se sabía que la mitad de los casos de MVs se debían a mutaciones activadoras en TEK, el gen que codifica para el receptor de Angiopoietina-1 TIE2 (Limaye N et al, 2009). Nuestros estudios han identificado que mutaciones en PIK3CA son las responsables del 50% de los casos de MVs que no son mutantes para TEK. Estos estudios también han revelado que la expresión de una mutación activadora de PIK3CA en el endotelio hace que las células endoteliales proliferen de manera descontrolada, lo cual posiblemente refleje lo que ocurre durante la formación de las MVs, dada la importancia de PI3K en la formación del endotelio (Graupera M et al, 2008). A nivel molecular, la sobre-activación de PIK3CA en células endoteliales provoca un descenso en la expresión de marcadores de especificación arterio-venosa, y de la secreción de las citoquinas Platelet-derived growth factor subunit B (PDGF-B) y Angiopoietin 2 (ANG-2). Dichos factores están implicados en la diferenciación,  maduración y estabilidad de los vasos, lo que sugiriere que las mutaciones en PIK3CA llevan a un estado más inmaduro y menos funcional de los vasos sanguíneos.

Este descubrimiento abre la puerta al uso de inhibidores de PI3K en esta dolencia, los cuales se encuentran actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer (Fruman DA et al, 2014). Estudios pre-clínicos llevados a cabo en nuestros trabajos y usando los modelos animales mutantes para Pik3ca han demostrado la eficacia de estas terapias en el tratamiento de MVs. Debido a la importancia de PI3K en la fisiología normal, la terapia sistémica con inhibidores de PI3K puede tener efectos secundarios adversos como la hiperglicemia. Por ello, el uso tópico de inhibidores de PI3K en MVs que se presentan de forma cutánea podría ser una solución más beneficiosa para estos pacientes.

En conclusión, nuestros trabajos han identificado que una parte de las MVs están causadas por mutaciones activadoras en el oncogén PIK3CA, y proponen un nuevo uso clínico para los inhibidores de PI3K en pacientes que padecen esta dolencia. En un futuro cercano, estudios adicionales ayudarán a comprobar si estas terapias son también efectivas en otras anomalías vasculares (incluyendo tumores vasculares) caracterizados por la presencia de mutaciones en PIK3CA.

Referencias:

Fruman DA, Rommel C. PI3K and cancer: lessons, challenges and opportunities. Nature reviews. Drug discovery  13, 140-156. 2014. doi: 10.1038/nrd4204

Samuels Y, et al. High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers. Science 304, 554 2004. doi: 10.1126/science.1096502

Engelman JA. Targeting PI3K signalling in cancer: opportunities, challenges and limitations. Nature reviews. Cancer 9, 550-562. 2009. doi: 10.1038/nrc2664

Castillo SD, et al. Somatic activating mutations in Pik3ca cause sporadic venous malformations in mice and humans. Science translational medicine 8, 332ra343. 2016. doi: 10.1126/scitranslmed.aad9982

Castel P, et al. Somatic PIK3CA mutations as a driver of sporadic venous malformations. Science translational medicine 8, 332ra342. 2016. doi: 10.1126/scitranslmed.aaf1164

Limaye N, et al. Somatic mutations in angiopoietin receptor gene TEK cause solitary and multiple sporadic venous malformations. Nature genetics 41, 118-124. 2009. doi: 10.1038/ng.272

Graupera M, et al. Angiogenesis selectively requires the p110alpha isoform of PI3K to control endothelial cell migration. Nature 453, 662-666. 2008. doi: 10.1038/nature06892

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