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Mutaciones de ganancia de función en el gen KCC3 provocan una forma rara de neuropatía

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Neurona madura. Imagen: Shelley Halpain, UC San Diego.

Las mutaciones en KCC3 afectan a la función de las neuronas. Imagen: Shelley Halpain, UC San Diego.

Las mutaciones de pérdida de función del gen KCC3 afectan al correcto desarrollo del cerebro y tienen como consecuencia la aparición de neuropatías motoras y sensitivas (daños en el sistema nervioso periférico) así como cambios cognitivos.

Un reciente estudio acaba de revelar que una mutación que aumenta la función de KCC3 provoca también una forma poco frecuente de neuropatía motora con inicio temprano. Estos resultados apuntan a que la función de KCC3 debe ser perfectamente regulada para el correcto funcionamiento del sistema nervioso y plantean nuevas aproximaciones para el desarrollo de tratamientos para esta condición.

Los investigadores analizaron el exoma o parte del genoma que codifica para proteínas, de un niño de 10 años, con una neuropatía periférica severa, progresiva y de aparición temprana, que afectaba principalmente a las neuronas motoras. Tras filtrar y descartar las variantes encontradas, el equipo identificó una mutación en el gen KCC3 como potencial responsable de la patología en el pequeño.

KCC3 codifica para una proteína transportadora de los iones potasio y cloruro reguladora del equilibrio osmótico de las células nerviosas en las que se expresa. La actividad de KCC3 es regulada por la adición de un grupo fosfato en una posición concreta de la proteína. La mutación identificada en el paciente evita esta fosforilación y hace que KCC3 permanezca permanentemente activada, lo que lleva a que las neuronas en las que se expresa se hinchen, no puedan comunicarse correctamente y se produzca daño neuronal.

“Esta proteína ha estado conectada a otras formas de neuropatía en el pasado,” indica Carsten G. Bonnemann, director del trabajo. “Lo que resulta único aquí es que es la primera vez que hemos visto una mutación de ganancia de función en KCC3 que lleva a neuropatía.”

furosemida inhibidor de KCC3

Estructura molecular de la furosemida, fármaco inhibidor de KCC3. Imagen: Ben Mills – Dominio público.

El equipo desarrolló un modelo en ratón, en el que introdujo la misma mutación identificada en el paciente. Los ratones que expresaban la forma mutante de KCC3 presentaban un aumento en la actividad de la proteína y reproducían los síntomas observados en el paciente, así como una reducción en la capacidad de las neuronas para comunicarse entre sí.

Estos resultados confirman la mutación de ganancia de función en KCC3 como responsable de la neuropatía observada en el paciente y plantean nuevas consideraciones terapéuticas para las neuropatías producidas por mutaciones en KCC3, al apuntar a KCC3 como nueva diana terapéutica. Algunos fármacos inhibidores de KCC3, como la furosemida, ya han sido aprobados por las agencias reguladoras para el tratamiento de otras condiciones.

“Fuimos capaces de identificar lo que esta mutación concreta hace, por lo que tenemos una diana específica para el desarrollo terapéutico,” manifiesta Bonnemann. “Debido a que la furosemida inhibe la función del transportador que está activado incorrectamente en nuestro paciente, podríamos ser capaces algún día en utilizar fármacos como la furosemida para intervenir en la progresión de neuropatías producidas por este tipo de mutación.”

Referencia: Kahle KT, et al. Peripheral motor neuropathy is associated with defective kinase regulation of the KCC3 cotransporter. Sci Signal. 2016 Aug 2;9(439):ra77. doi: 10.1126/scisignal.aae0546.

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