Redirigiendo linfocitos T contra el cáncer de ovario

Alfredo Perales-Puchalt, José R. Conejo-García

The Wistar Institute

 

Tejido afectado en cáncer de ovario. Imagen: Ed Uthman (flickr, CC-BY-2.0)

Tejido afectado en cáncer de ovario. Imagen: Ed Uthman ( CC-BY-2.0).

El cáncer de ovario supone la quinta causa de muerte por cáncer en la mujer y su pronóstico apenas ha variado en los últimos 40 años, a pesar de los avances en quimioterapia y cirugía. La reciente aparición de nuevos tipos de inmunoterapia, sin embargo, ofrece una nueva esperanza para tratar esta enfermedad, ya que se trata una enfermedad inmunogénica.

Científicos del Wistar Institute (Filadelfia, EEUU) han descubierto recientemente que el receptor de la hormona folículo estimulante (FSHR) está expresado en aproximadamente un 50% de tumores de ovario. Dentro de éstos, se expresa en prácticamente todos los tipos histológicos, incluyendo mucinoso y de células claras, que actualmente presentan una pobre respuesta al tratamiento. Además, muestran que este receptor no se expresa en tejidos sanos fuera del ovario, por lo que se trata de una diana terapéutica óptima para el tratamiento del cáncer sin temor a efectos adversos.

Los autores, han utilizado este receptor para generar una proteína quimérica que al introducirla en los linfocitos T extraídos del paciente, los capacita para detectar y eliminar las células tumorales que presentan este receptor. La proteína quimérica consta de una porción extracelular, que reconoce el FSHR, que es una fusión de las subunidades alfa y beta de la hormona folículo estimulante (FSH). Este dominio extracelular se continua con un segmento transmembrana derivado de CD8, para permitir que la proteína se sitúe en la membrana plasmática de los linfocitos T; e intracelularmente consta de los fragmentos citoplasmáticos de las proteínas CD3z y 4-1BB.

Tras determinar el perfil de expresión del receptor de FSHR, los investigadores generaron las variantes humana y murina de esta proteína quimérica, o receptor quimérico endocrino (FSHCER). De este modo, demostraron con linfocitos y tumores humanos la actividad antitumoral tanto in vitro como in vivo del FSHCER. Sin embargo, el estudio in vivo con tumores humanos se debe realizar en ratones inmunodeprimidos, por lo que no puede estudiarse la interacción con el sistema inmune endógeno. Además, al utilizar como diana el FSHR humano, tampoco es posible estudiar los potenciales efectos adversos de la terapia (ya que el “paciente” tiene FSHR de ratón).

Equipo de investigadores del laboratorio de Metástasis y Microambiente tumoral. Imagen cortesía de Alfredo Perales Puchalt. Microenvironment and Metastasis Program

Equipo de investigadores del laboratorio de Metástasis y Microambiente tumoral. Imagen cortesía de Alfredo Perales Puchalt. Microenvironment and Metastasis Program

Los investigadores observaron que el FSHCER murino era capaz de retrasar consistentemente la progresión tumoral en modelos tumorales altamente agresivos de ratón, aunque en caso del ratón no fueron capaz de lograr la eliminación completa del tumor. Este modelo además les sirvió para demostrar la ausencia de efectos adversos de la terapia, ya que la diana terapéutica era en este caso el FSHR murino. Por último, observaron que parte del menor efecto del FSHCER en el modelo murino de cáncer de ovario era debido a que la ascitis presentaba probablemente FSHR en exosomas que hacían que los linfocitos T se activasen en ocasiones a distancia de las células tumorales, descubriendo así una nueva barrera a superar en este tipo de terapias mediante transferencia de linfocitos T.

Actualmente el equipo intenta lograr llevar este nuevo tratamiento a ensayos clínicos para ver si es posible recapitular los resultados tan esperanzadores en el tratamiento de esta enfermedad de tan mal pronóstico.

Referencia:

Perales-Puchalt A, Svoronos N, Rutkowski MR, et al. Follicle-Stimulating Hormone Receptor Is Expressed by Most Ovarian Cancer Subtypes and Is a Safe and Effective Immunotherapeutic Target. Clin Cancer Res 2016. Doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0492

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