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CRISPR para la edición terapéutica del genoma como tratamiento para las beta-hemoglobinopatías

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Estructura molecular de la hemoglobina.beta-hemoglobinopatías

Estructura molecular de la hemoglobina.

Investigadores del St. Jude Children’s Research Hospital han diseñado una estrategia, basada en la tecnología CRISPR, para tratar hemoglobinopatías como la anemia de células falciformes y la beta-talasemia en las células de las personas afectadas por estas enfermedades, en las que proteína hemoglobina no lleva a cabo su función de forma correcta.

La hemoglobina, proteína responsable del transporte de oxígeno desde los pulmones a los tejidos, es una proteína formada por cuatro subunidades. En función de la composición de estas subunidades, existen dos formas moleculares principales de hemoglobina. La forma fetal de la hemoglobina, formada dos subunidades alfa y dos gamma es la forma presente durante el embarazo en el embrión en desarrollo. La hemoglobina A o del adulto está compuesta por dos subunidades de globina alfa y dos de globina beta.

La anemia de células falciformes y la beta-talasemia son enfermedades de la sangre causadas por mutaciones en el gen HBB, que codifica para la subunidad beta de la hemoglobina. En ambos casos, los síntomas aparecen tras el nacimiento, cuando la hemoglobina fetal es progresivamente reemplazada por la hemoglobina A. Hasta el momento, los intentos de utilizar terapia génica para su tratamiento estaban centrados en reparar los errores presentes en el gen HBB. No obstante, la nueva estrategia está diseñada para aumentar los niveles de globina gamma y con ellos los de hemoglobina fetal, para compensar la pérdida de globina beta. Esta aproximación reproduce un suceso que ocurre en algunos casos de forma natural, como es la persistencia hereditaria de hemoglobina fetal en la edad adulta, condición considerada como benigna y que cuando se hereda con mutaciones causantes de las beta-hemoglobinopatías beta talasemia o anemia de células falciformes, alivia sus síntomas.

Eritrocitos. Imagen: MDougM (Own work) [Public domain].

El objetivo de los investigadores era lograr la persistencia de la globina gamma y por tanto de la hemoglobina fetal tras el nacimiento, para no comprometer la estructura y función de los eritrocitos. Imagen: MDougM.

El objetivo de los investigadores era lograr la persistencia de expresión de la globina gamma tras el nacimiento. Para ello, modificaron mediante el sistema CRISPR-Cas9, la región promotora de los genes HBG1 y HBG2, que codifican para las globina gamma, en células madre hematopoyéticas de pacientes con mutaciones en HBB.

“Se conoce desde hace algún tiempo que las personas con mutaciones genéticas que elevan la hemoglobina fetal de forma persistente son resistentes a los síntomas de anemia falciforme y beta talasemia, formas genéticas de anemia grave que son comunes en muchas regiones del mundo,” señala Mitchell J. Weiss, uno de los directores del trabajo. “Hemos encontrado una forma de utilizar la edición CRISPR para producir beneficios similares.”

En las células progenitoras de la sangre de pacientes con anemia falciforme modificadas para aumentar sus niveles de globina gamma,  la producción de hemoglobina fetal mostró ser suficiente para inhibir los efectos adversos de la morfología alterada de los eritrocitos, típica de la enfermedad.

Todavía es temprano para empezar a utilizar esta aproximación en ensayos clínicos en pacientes y será necesario refinar la técnica y minimizar los riesgos de su utilización, como por ejemplo la introducción de cambios no deseados en el genoma. No obstante los resultados preliminares son positivos.

“Nuestro trabajo ha identificado una diana de ADN con potencial para la terapia mediada por edición del genoma y ofrece prueba de principio para una posible aproximación para tratar la anemia falciforme y la beta-talasemia,” indica Weiss.”Hemos sido capaces de cortar la diana de ADN utilizando CRISPR, eliminar un pequeño fragmento de una sección de ADN que controla y estimula el cambio de globina gamma a globina beta y unido los extremos de nuevo para producir una elevación sostenida de los niveles de hemoglobina fetal en eritrocitos de adultos.”

Referencia: Traxler EA, et al. A genome-editing strategy to treat β-hemoglobinopathies that recapitulates a mutation associated with a benign genetic condition. Nat Med. 2016 Aug 15. doi: 10.1038/nm.4170.

Fuente: CRISPR gene editing reveals new therapeutic approach for blood disorders. https://www.stjude.org/media-resources/news-releases/2016-medicine-science-news/crispr-gene-editing-reveals-new-therapeutic-approach-for-blood-disorders.html

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