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El gen XPO1 y la resistencia al tamoxifeno en pacientes con cáncer de mama

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Carcinoma de mama. Imagen: By Ed Uthman from Houston, TX, USA CC-BY-2.0

Un 70% de los casos de cáncer de mama son positivos para el receptor de estrógenos. Un estudio plantea la utilización combinada de tamoxifeno e inhibidores del del gen XPO1 para evitar la recurrencia tumoral. Carcinoma de mama. Imagen: Carcinoma.  Ed Uthman (Houston, TX, USA). CC-BY-2.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0.

Investigadores de la Universidad de Illinois acaban de encontrar que los niveles altos del gen XPO1 indican si un paciente está en riesgo a presentar resistencia al tratamiento con un conocido fármaco contra el cáncer

Aproximadamente un 70% de casos de cáncer de mama son positivos para el receptor de estrógenos. En la actualidad, este tipo de cáncer suele estar asociado a un mejor pronóstico. No obstante, las terapias endocrinas disponibles muestran un efecto limitado, puesto que en un 30% de las pacientes se produce recurrencia del tumor, lo que empeora las perspectivas para las pacientes (la mayor parte de las muertes por cáncer de mama se producen en estos casos de cáncer recurrentes). Esta situación hace necesario el diseño de nuevas aproximaciones para actuar contra el cáncer, mejorar la capacidad para detectar si una paciente concreta presenta riesgo a desarrollar resistencia al tratamiento o evitar la aparición de resistencia.

El tamoxifeno es un fármaco comúnmente utilizado como tratamiento complementario en el cáncer de mama positivo para el receptor de estrógenos. El tamoxifeno actúa como modulador de este receptor en las células tumorales, evitando su activación ante la presencia de estrógenos y con ello el crecimiento y proliferación de las células cancerosas.

En estudios previos, los investigadores habían demostrado que el receptor de estrógenos interviene en la activación y regulación de ERK5, una proteína quinasa que regula la capacidad de invasión de las células tumorales circulantes facilitando la comunicación de las señales del exterior de la célula al interior del núcleo. Además, el bloqueo del receptor de estrógenos con inhibidores frenaba el transporte de ERK5 al núcleo. El equipo planteó entonces que podría haber una relación entre  aquellas rutas moleculares implicadas en el transporte de factores desde el citoplasma al núcleo (y viceversa) y la respuesta de las células tumorales al tratamiento.

Apoyando esta teoría, los investigadores observaron que la localización nuclear de la proteína ERK5 se reduce durante el desarrollo de la resistencia al tamoxifeno, por lo que decidieron estudiar en profundidad los genes relacionados con el transporte molecular hacia y desde el núcleo celular y su relación con ERK5.

El equipo analizó la expresión de genes relacionados con el transporte de moléculas hacia y desde el núcleo celular y combinó esa información con la disponible de bases de datos de tumores de mama. De este modo crearon una lista de 13 genes relacionados con el transporte nuclear relevantes clínicamente para los pacientes. La elevada expresión de los 13 genes tenía valor predictivo  respecto a una menor supervivencia de los pacientes y mayor recurrencia tumoral. Uno de los genes, XPO1, destacaba especialmente por ser el único cuya elevada expresión estaba asociada a ambas características, la peor supervivencia y la mayor recurrencia del tumor.

A partir de diferentes experimentos con cultivo de células de cáncer de mama,  los investigadores encontraron que XPO1 regula la localización de ERK5 dentro de la célula. Además, el aumento de la expresión del gen está relacionado con la aparición de células resistentes al tamoxifeno. Por último, observaron que cuando XPO1 es inhibido, las células resistentes al tamoxifeno recuperan la sensibilidad al tratamiento lo que plantea posibles aproximaciones terapéuticas para las pacientes con tumores de mama positivos para el receptor de estrógenos.

Estructura molecular del tamoxifeno. fármaco comúnmente utilizado como tratamiento complementario en el cáncer de mama positivo para el receptor de estrógenos. Imagen: Ben Mills.

Estructura molecular del tamoxifeno. fármaco comúnmente utilizado como tratamiento complementario en el cáncer de mama positivo para el receptor de estrógenos. Imagen: Ben Mills.

“Cuando tratamos aquellos tumores resistentes a tamoxifeno con el inhibidor de XPO1 en combinación con el tamoxifeno, fuimos capaces de bloquear completamente la progresión del tumor,” señala Zeynep Madak-Erdogan, directora del trabajo. “Incluso semanas después de que se llevara a cabo el tratamiento, no vimos ninguna recurrencia del tumor.”

El equipo propone un modelo según el cual conforme los tumores positivos para el receptor de estrógenos adquieren resistencia al tamoxifeno, un grupo de proteínas implicadas en el transporte nuclear aumentan su expresión, lo que lleva al aumento de la exportación de ERK5 desde el núcleo. Esto hace por una parte que el receptor de estrógenos no pueda responder al tamoxifeno y por otra que ERK5 permanezca en el citoplasma y se una a otras proteínas para contribuir a la tumorigenicidad y la resistencia al tamoxifeno.

Los resultados del trabajo señalan por primera vez a la ruta de transporte nuclear como implicada en cáncer y resaltan la importancia de evaluar no sólo la actividad de las proteínas sino también su localización en el contexto del cáncer.

Además sugieren que la relocalización de las proteínas como ERK5 al núcleo podría mejorar la respuesta al tamoxifeno. En este sentido, los primeros resultados apuntan a que la inhibición del transporte del núcleo al citoplasma podrían mejorar la respuesta al tratamiento y retrasar la aparición de resistencia y recurrencia.

“Si usamos esta combinación –actuar frente a los receptores de estrógenos con tamoxifeno y sobre XPO1 con el inhibidor selinexor –podemos retrasar el desarrollo de resistencia endocrina, eliminando efectivamente las células tumorales y al mismo tiempo reduciendo la dosis de tamoxifeno necesaria.”

El inhibidor de XPO1, selinexor, se encuentra en la actualidad en fase de ensayos clínicos en relación al tratamiento de la leucemia y cáncer de próstata resistente a terapia. De momento, los ensayos indican que se tolera bien y que los efectos secundarios identificados hasta el momento disminuyen conforme progresa la terapia.

Referencia: Wrobel K, et al. ERα-XPO1 crosstalk controls tamoxifen sensitivity in tumors by altering ERK5 cellular localization. Mol Endocrinol. 2016 Aug 17. Doi:  10.1210/me.2016-1101

Fuente: Scientists identify genes that disrupt response to breast cancer treatment. https://news.illinois.edu/blog/view/6367/404190

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