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Ser o no ser un linfocito B… Se identifica un represor transcripcional clave para la generación de linfocitos B

 

Alba Azagra y Maribel Parra,

Grupo de diferenciación celular, Programa de Epigenética y Biología del Cáncer (PEBC) – Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), L’Hospitalet de Llobregat, 08908 Barcelona.

 

El sistema hematopoyético es uno de los sistemas orgánicos del cuerpo humano que contiene mayor variabilidad de tipos celulares. Comprende dos linajes principales: el mieloide, que da lugar a eritrocitos, monocitos, macrófagos y otros, y el linfoide, que da lugar a linfocitos B, linfocitos T y células Natural Killers (Figura 1). El correcto funcionamiento de este sistema y, por tanto, el desarrollo y diferenciación normal de cada tipo celular, requieren un estricto sistema de regulación. A nivel transcripcional, la regulación puede ser positiva o negativa. Existen factores de transcripción que activan la expresión de genes de un determinado linaje pero también actúan represores transcripcionales que impiden la expresión de genes que podríamos denominar “inapropiados”, procedentes de otros linajes.

Figura 1. Representación del desarrollo hematopoyético. Las células madre hematopoyéticas (HSCs) se diferencian en progenitores multipotentes, que pueden derivar al linaje mieloide (CMP) o al linfoide (LMPP). El linaje mieloide da lugar a 5 tipos celulares distintos, los eritrocitos, granulocitos, megacariocitos, células dendríticas y macrófagos. Las células multipotentes del linaje linfoide pueden diferenciarse en Linfocitos T, Natural Killers o Linbofictos B, el tipo celular diana del estudio. Imagen basada en: Parra M. Epigenetic events during B lymphocyte development. Epigenetics. 2009 Oct 1. Doi: 10.4161/epi.4.7.10052.

Figura 1. Representación del desarrollo hematopoyético. Las células madre hematopoyéticas (HSCs) se diferencian en progenitores multipotentes, que pueden derivar al linaje mieloide (CMP) o al linfoide (LMPP). El linaje mieloide da lugar a 5 tipos celulares distintos, los eritrocitos, granulocitos, megacariocitos, células dendríticas y macrófagos. Las células multipotentes del linaje linfoide pueden diferenciarse en Linfocitos T, Natural Killers o Linbofictos B, el tipo celular diana del estudio. Imagen basada en: Parra M. Epigenetic events during B lymphocyte development. Epigenetics. 2009 Oct 1. Doi: 10.4161/epi.4.7.10052.

Hasta ahora, la identidad y el funcionamiento de los mecanismos de represión dentro del sistema hematopoyético era un campo poco conocido. Una familia de represores transcripcionales son las desacetilasas de histonas (HDACs). Dentro de esta familia, hay cuatro clases: I, II II y IV. En concreto, los miembros de la subclase IIa presentan 3 características únicas: se expresan en tejidos específicos como el sistema inmune, el corazón, el músculo esquelético, los huesos y el cerebro, contienen una región reguladora que permite su interacción con factores de transcripción específicos de tejido y contienen un dominio que les permite ser exportadas del núcleo celular.

La proteína central del estudio, el represor transcripcional Histona Desacetilasa 7 (HDAC7), pertenece a la subclase IIa. Esta proteína hasta hace poco era catalogada como un simple co-factor sin influencia enzimática relevante. No obstante, en nuestro trabajo de investigación se demuestra que HDAC7, durante la diferenciación de los linfocitos B, se encarga de reprimir los genes inapropiados de otros linajes, como por ejemplo aquellos involucrados en la diferenciación de macrófagos o linfocitos T.

La experimentación se ha realizado mediante un modelo animal deficiente de HDAC7 en el estadio de diferenciación de células B progenitoras (células pro-B). En ausencia de HDAC7, los ratones presentan un bloqueo en la formación de linfocitos B. HDAC7 se une al promotor y enhancers de genes característicos de otros tipos celulares a través de un factor de transcripción (MEF2C) conduciendo a su represión transcripcional y mediante este mecanismo de represión la célula B se asegura mantener su identidad.

El hecho de que factores de transcripción de células B induzcan la expresión de HDAC7 en el estadio de desarrollo de células B progenitoras, indica que no sólo hay un reclutamiento de co-represores para silenciar genes de linajes inapropiados sino que también hay un mecanismo indirecto de represión mediante la activación de represores transcripcionales. Por lo tanto, se demuestra un papel de HDAC7 esencial en el desarrollo de los linfocitos B que contribuye al mayor entendimiento de la compleja red de regulación del desarrollo y diferenciación de las células del sistema hematopoyético.

Dada la importancia de HDAC7 en la generación de linfocitos B, la función de HDAC7 podría estar alterada en enfermedades hematológicas como leucemias o linfomas. De hecho, el pasado año el mismo grupo publicó un artículo en el que se observa que la expresión de HDAC7 estaba desregulada en tipos concretos de leucemias y linfomas de células B y cómo la re-expresión de esta proteína conducía a las células aberrantes a la muerte celular y a una disminución de expresión de oncogenes (Barneda-Zahonero, 2015).

Referencia:

Azagra A*, et al. In vivo deletion of HDAC7 reveals its requirement to establish proper B lymphocyte identity and development. JEM. 2016 Oct 17. Doi: 10.1084/jem.20150821.

Bibliografía:

Barneda-Zahonero B, et al. The transcriptional repressor HDAC7 promotes apoptosis and c-Myc downregulation in particular types of leukemia and lymphoma. Cell Death Dis. 2015 Feb 12. Doi:10.1038/cddis.2014.594

 

 

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