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Se identifican patrones de mutaciones del cáncer relacionados con el consumo de tabaco

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Un reciente estudio, dirigido por el Wellcome Trust Sanger Institute acaba de estimar los daños que provoca el tabaco en el ADN en diferentes órganos e identifica algunos de los mecanismos por los que fumar tabaco influye en la aparición de hasta 17 tipos de cáncer.

Que el tabaco aumenta el riesgo a desarrollar cáncer es un dato bien contrastado. La Organización Mundial de la Salud estima que alrededor de seis millones de personas mueren cada año como consecuencia del tabaco: más de cinco millones debido la exposición directa que supone fumar y más de 600.000 como fumadores pasivos. No obstante, los mecanismos por los que fumar tabaco induce la aparición de las mutaciones necesarias para que se inicie un proceso tumoral no se conocen en detalle.

Cada proceso biológico que causa mutaciones deja una huella concreta sobre el material hereditario, que puede ser caracterizada. Imagen: Jonathan Bailey (National Human Genome Research Institute, http://www.genome.gov).

Cada proceso biológico que causa mutaciones deja una huella concreta sobre el material hereditario, que puede ser caracterizada. Imagen: Jonathan Bailey (National Human Genome Research Institute, http://www.genome.gov).

Cada proceso biológico responsable de causar mutaciones en el material hereditario deja una huella mutacional específica propia en las células somáticas sobre las que actúa. Así, analizar el ADN de las muestras tumorales y estudiar sus patrones mutacionales proporciona información de los mecanismos moleculares que los han originado, la cual puede ser de gran utilidad para estimar las causas del cáncer o plantear aproximaciones terapéuticas.

En el trabajo, los investigadores evaluaron las firmas mutacionales y los cambios de metilación presentes en más de 5.200 muestras de tumores, todas ellas de las 17 clases de cáncer asociadas al tabaco. A continuación, compararon los resultados obtenidos en los fumadores con los de aquellos que no fuman, con el objetivo de identificar patrones de mutaciones del cáncer relacionados con el consumo de tabaco.

El equipo encontró cinco patrones mutacionales derivados de la exposición al tabaco, los cuales contribuyen de distinto al desarrollo tumoral. Por ejemplo, en los cánceres en tejidos expuestos directamente al tabaco, como el de pulmón o el de faringe, la firma molecular predominante refleja el daño sobre los mecanismos de replicación causado por las sustancias carcinógenas del tabaco. Esta firma molecular no fue encontrada en otras clases de cáncer como el de riñón o el pancreático, a pesar de su asociación al tabaco. Así, parece ser que los problemas en la replicación del ADN ocasionados por los carcinógenos del tabaco no contribuyen a estos otros cánceres. Otras firmas moleculares, con predominancia en otras clases de cáncer, reflejan la acción de las proteínas APBEC sobre la edición del ADN o el efecto de mecanismos todavía por determinar.

Entre las firmas identificadas destaca una, surgida por mecanismos todavía desconocidos, que está presente en todos los tipos de cáncer, incluso los no relacionados con el tabaco. En este caso, los investigadores estimaron que lo que hace el tabaco es acelerar el reloj celular que favorece la aparición de mutaciones de forma prematura y promueve, por tanto, el desarrollo del cáncer.

“Los resultados son una mezcla de lo esperado e inesperado, y revelan una imagen de efectos directos e indirectos,” indica David Phillips, profesor de Carcinogénesis Ambiental en la Universidad King’s College de Londres. “Las mutaciones causadas por el daño directo sobre el ADN de los carcinógenos en el tabaco fueron encontradas principalmente en órganos en contacto directo con el humo inhalado. Por el contrario, otras células del organismo sufrieron únicamente daño indirecto.”

El cambio en AHR en nuestros ancestros podría haber contribuido a aumentar la tolerancia de los humanos a fumar tabaco. Imagen: Lindsay Fox , Newport beach, CC BY 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/).

Fumar un paquete de tabaco al día durante un año provoca una media de 150 mutaciones en cada célula del pulmón. Imagen: Lindsay Fox , Newport beach, CC BY 2.0. https://www.flickr.com/photos/87735223@N02/26048514271/ (https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/).

El equipo también estimó las mutaciones producidas como resultado de fumar un paquete de cigarrillos al día durante un año. Así, en cada célula de los pulmones se produce una media de 150 mutaciones, 97 mutaciones en cada célula de la laringe, 39 en la faringe, 23 en la boca, 18 en la vejiga y 6 mutaciones en cada célula del hígado.

“Antes teníamos una gran cantidad de evidencias epidemiológicas que conectaban el fumar tabaco con el cáncer, pero ahora podemos observar realmente y cuantificar los cambios moleculares en el ADN ocasionados por fumar cigarrillos,” señala Ludmil Alexandrov, primer autor del trabajo. “Con este estudio hemos encontrado que las personas que fuman un paquete al día desarrollan una media de 150 mutaciones adicionales en sus pulmones cada año, lo que explica por qué los fumadores tienen un riesgo tan superior a desarrollar cáncer de pulmón.”

Por último, los investigadores detectaron diferencias modestas en los patrones de metilación del ADN en los diferentes cánceres entre fumadores y no fumadores, confirmando resultados encontrados en otros estudios.

Los resultados del trabajo proporcionan  evidencias sólidas de que el tabaco aumenta el riesgo al cáncer por medio del incremento de la carga mutacional en las células somáticas. Además, señalan que la carga mutacional causada por el tabaco es compleja y fruto de diferentes procesos, algunos de ellos todavía no identificados.

“Nuestra investigación indica que el modo en el que fumar tabaco provoca cáncer es mucho más complejo de lo que pensábamos,” manifiesta Mike Stratton, investigador en el Wellcome Trust Sanger Institute. “De hecho, no entendemos completamente las causas subyacentes de muchos tipos de cáncer y existen otras causas conocidas como la obesidad, sobre las que entendemos muy poco de los mecanismos que las provocan. Este estudio sobre el tabaco nos dice que mirar en el ADN de los cánceres puede proporcionar nuevas y provocativas pistas de cómo se desarrollan los cánceres y por tanto, cómo pueden ser prevenidos.”

Investigación original: Alexandrov LB, et al. Mutational signatures associated with tobacco smoking in human cancer. Science. 2016. Doi: http://dx.doi.org/10.1126/science.aag0299

Fuente: Smoking a pack a day for a year causes 150 mutations in lung cells. http://www.sanger.ac.uk/news/view/smoking-pack-day-year-causes-150-mutations-lung-cells

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