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Mutaciones que alteran el gen titin afectan a la función cardiaca también en población general

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Una de cada 100 personas es portadora de una variante genética que podría llevar a problemas cardiacos en presencia de otros detonantes, como por ejemplo el exceso de estrés.

Alrededor del 20% de los casos familiares de cardiomiopatía dilatada son causados por mutaciones en el gen titin. Estas mutaciones también se encuentran en aproximadamente un 1% de la población general, que no presenta ningún síntoma relacionado con una potencial condición cardiaca, lo que ha intrigado profundamente a los investigadores en los últimos años.

Un estudio, publicado en Nature Genetics, acaba de revelar algunas de las claves del efecto de las mutaciones en el gen titin sobre la estructura y fisiología del corazón. “La mayoría de las personas con mutaciones en el gen titin viven una vida longeva y sana, pero algunas desarrollarán cardiomiopatía dilatada, una condición que puede llevar a fallos en el corazón,” señala Sir Milesh Samani, director médico en la British Heart Foundation, organización que financió parcialmente el estudio. “Esta excelente investigación nos muestra que hay más sobre esta condición de lo que originalmente pensábamos.”

El equipo estudió los efectos de las variantes genéticas del gen titin en pacientes con cardiomiopatía, en personas sanas y en un modelo animal. En primer lugar, los investigadores llevaron a cabo un meta-análisis de las variantes identificadas en el gen titin en pacientes con cardiomiopatía dilatada y en personas sanas. De este modo, detectaron un posible efecto de la localización de las mutaciones en el gen sobre la capacidad de las variantes genéticas para llevar a una manifestación de la enfermedad. Posteriormente, estudios moleculares revelaron que las diferentes variantes llevan a una reducción similar en la expresión del gen y a cambios en el metabolismo cardiaco.

Variaciones en el gen titin afectan a la función cardiaca también en población general en presencia de otros detonantes.

Variaciones en el gen titin afectan a la función cardiaca también en población general en presencia de otros detonantes.

A continuación, el equipo generó dos líneas de ratas con el mismo background genético y variación en el gen titin en los dos extremos opuestos del gen. En ambos casos, las variantes tenían un efecto suave sobre la función cardiaca, sin causar miocardiopatía dilatada. No obstante, los investigadores observaron que si bien la fisiología cardiaca general de los animales era normal, cuando se inducía una situación de estrés cardiaco, la situación cambiaba.

Por último los investigadores utilizaron técnicas de imagen a alta resolución para obtener la estructura detallada del corazón de 1.400 personas sanas. Ninguna de las personas sanas con variantes del gen titin relacionadas con la cardiomiopatía dilatada mostraba alteraciones estructurales típicas de la miocardiopatía dilatada. No obstante, el equipo sí pudo observar diferencias respecto a las personas no portadoras:  en las personas portadoras de las variantes se observó un aumento en el volumen del ventrículo izquierdo.

Los autores concluyen que los efectos de las variantes en el gen titin sobre el corazón forman un continuo  en el estado de salud y existen evidencias suficientes para concluir que la presencia de ciertas variantes en el gen pueden llevar a problemas cardiacos cuando se presenta segundo interruptor, genético o ambiental.

“Ahora sabemos que el corazón de un individuo sano con la mutación en el gen titin vive en un estado compensado, y que la principal cámara bombeadora del corazón es ligeramente más grande,” manifiesta Stuart Cook, profesor en el Imperial College London y director del grupo de Genética y Genómica Cardiovascular del Instituto Nacional de Corazón y Pulmón en Reino Unido. “Nuestro siguiente paso es encontrar cuales son los factores genéticos específicos o los desencadenantes ambientales, como el alcoholo o la infección viral, que ponen a ciertas personas con mutaciones en el gen titin en riesgo para el fallo cardiaco.”

Los resultados del trabajo también tienen aplicaciones a nivel práctico para las personas con cambios en el gen titin.“Ahora podemos usar este conocimiento para identificar factores prevenibles o evitables que activan la condición, en los portadores de mutaciones en el gen titin, y también desarrollar nuevos tratamientos dirigidos a las bases genéticas de la enfermedad,” concluye Samani.

Investigación original: Schafer S, et al. Titin-truncating variants affect heart function in disease cohorts and the general population. Nat Genet. 2016 Nov 21. doi: http://dx.doi.org/10.1038/ng.3719

Fuente:  Around 600,000 in UK carry faulty gene that could lead to heart failure. http://www3.imperial.ac.uk/newsandeventspggrp/imperialcollege/newssummary/news_21-11-2016-17-1-24

 

 

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