Mejor respuesta a quimioterapia más suave en pacientes de leucemia aguda con mutaciones en el gen TP53

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

leucemia mieloide aguda

Células humanas con leucemia mieloide aguda. Imagen: Laboratorio del Dr. Liotta. National Cancer Institute. NCI visuals. National Institute of Health, EEUU.

Los pacientes de leucemia mieloide aguda con mutaciones genéticas asociadas a un peor pronóstico muestran una respuesta clínica favorable, aunque no completa, al tratamiento con decitabina, ha revelado un reciente estudio publicado en el New England Journal of Medicine.

Diferentes mutaciones genéticas pueden dirigir la aparición y desarrollo de la leucemia mieloide aguda. La presencia de ciertos perfiles genéticos en las células tumorales, como por ejemplo, mutaciones en el gen TP53, está correlacionada con un peor pronóstico para los pacientes con leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico. Los pacientes con estas mutaciones suelen sobrevivir únicamente entre cuatro a seis meses tras recibir la agresiva quimioterapia citotóxica estándar.

La decitabina es un agente quimioterapéutico aprobado para el tratamiento del síndrome mielodisplásico, que se utiliza como tratamiento único en pacientes con leucemia mieloide aguda de edad avanzada, debido a su menor toxicidad frente a la quimioterapia estándar. La tasa de remisión de la enfermedad tras el tratamiento con decitabina es baja cuando se considera el conjunto de pacientes con leucemia mieloide tratados. Sin embargo, hasta el momento no se había evaluado si la presencia de ciertas mutaciones podía favorecer la respuesta frente al fármaco.

En el trabajo, los investigadores evaluaron la existencia de relaciones entre la presencia de patrones específicos de mutaciones en las células tumorales de pacientes con leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplásico y su respuesta clínica tras el tratamiento con decitabina. Para ello, reclutaron 116 pacientes adultos con una de las dos enfermedades y estudiaron su progresión tras el tratamiento con el fármaco quimioterapéutico. En paralelo secuenciaron, bien el exoma completo o bien un conjunto de genes relacionados con cáncer, en las células responsables de la enfermedad en los pacientes.

Al cruzar ambos tipos de información, genética y clínica, el equipo observó que las tasas de respuesta al fármaco eran mayores en aquellos pacientes que presentaban un peor pronóstico en base al perfil de mutaciones. En este grupo de pacientes un 67% alcanzó remisión, frente al 34% de pacientes con mejor pronóstico. Además, en el subgrupo formado por aquellos pacientes con mutaciones en el gen TP53 (21 de los pacientes) todos mostraron remisión.

Para determinar si se producía una eliminación de células con mutaciones a lo largo del tratamiento y progresión clínica, en 54 de los pacientes, los investigadores llevaron a cabo análisis genético de las células tumorales en diferentes  momentos. En este caso, los resultados indican que si bien se produce una remisión de la enfermedad, ésta no es completa en términos de eliminación de las células con mutaciones y en todos los casos se mantiene una pequeña proporción de células con las alteraciones genéticas.

todos los pacientes del estudio con mutaciones en el gen TP53 tuvieron una respuesta a la decitabina y consiguieron una remisión inicial. Imagen: Proteína p53 interaccionando con el ADN. Imagen: Protein Data Base- 4MZR, visualizada con QuteMol (http://qutemol.sourceforge.net).

Todos los pacientes del estudio con mutaciones en el gen TP53 tuvieron una respuesta a la decitabina y consiguieron una remisión inicial. Imagen: Unidades de proteína p53 mutante interaccionando con el ADN. Imagen: Protein Data Base- 4MZR, visualizada con QuteMol (http://qutemol.sourceforge.net).

Los investigadores concluyen que los pacientes con leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico que tienen alteraciones citogenéticas, mutaciones en el gen TP53 o ambas, asociadas a un pronóstico poco favorable, muestran una respuesta clínica positiva, así como eliminación (no completa ) de las células con mutaciones tras el régimen de tratamiento con decitabina utilizado.

“Lo que es realmente único aquí es que todos los pacientes del estudio con mutaciones en el gen TP53 tuvieron una respuesta a la decitabina y consiguieron una remisión inicial,” señala Timothy J Ley, director del trabajo. “Con la agresiva quimioterapia estándar podemos ver únicamente entre un 20 y un 30% de los pacientes alcanzar remisión, lo que es el paso crítico para para tener una oportunidad de curar pacientes con terapias adicionales.”

“El reto al utilizar decitabina ha sido conocer qué pacientes tienen una mayor probabilidad de responder,” señala Amanda Cashen, investigadora del equipo. “El valor de este estudio es el amplio análisis mutacional que nos ayuda a decidir qué pacientes tienen probabilidades de mostrar un beneficio. Esta información abre la puerta a utilizar la decitabina de forma dirigida para tratar no sólo a los pacientes de mayor edad sino también a aquellos más jóvenes con mutaciones en TP53.”

El tratamiento con decitabina no es una cura definitiva para la enfermedad, ya que la remisión no es completa y algunas de las células con mutaciones permanecen en el paciente. Con el tiempo, el destino más probable de estas células es desarrollar resistencia al fármaco. Sin embargo, la remisión obtenida proporciona una supervivencia mayor que la quimioterapia estándar –alrededor de un año, frente a los cuatro a seis meses de la quimioterapia estándar. Este tiempo  es suficiente para considerar la posibilidad de un trasplante en estos pacientes y además, debido a la menor toxicidad del fármaco, la calidad de vida de los pacientes es mejor.

“Los resultados necesitan ser validados en un ensayo de mayor tamaño,” señala Timothy J Ley, director del trabajo. “No obstante, sugieren que las mutaciones en TP53 pueden predecir de forma fiable las respuestas a la decitabina, prolongando potencialmente la supervivencia en este grupo de pacientes alto riesgo y proporcionando un puente al trasplante en algunos pacientes que no serían de otra forma candidatos. “

“No entendemos todavía por qué los pacientes con mutaciones en TP53 responden de forma consistente a la decitabina y es necesario más trabajo para entender este fenómeno,” señala John Welch, primer firmante del trabajo. “Estamos planeando llevar a cabo un ensayo mayor para evaluar la decitabina en pacientes con leucemia mieloide aguda de todas las edades con mutaciones en TP53,” añade Welch. “Es emocionante pensar que podemos tener una terapia con el potencia de mejorar las tasas de respuesta en este grupo de pacientes de alto riesgo.”

Investigación original: Welch JS, et al. TP53 and Decitabine in Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndromes. NEJM. 2016. Doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1605949

Fuente: In highly lethal type of leukemia, cancer gene predicts treatment response. https://medicine.wustl.edu/news/highly-lethal-type-leukemia-cancer-gene-predicts-treatment-response/

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