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Potencial terapia génica para la enfermedad de Pompe

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

Investigadores de la Universidad Duke han desarrollado una terapia génica para la enfermedad de Pompe que podría mejorar el tratamiento actual y la calidad de vida de los pacientes afectados por esta patología.

enfermedad de pompe raton modelo

Uno de los rasgos de la enfermedad de Pompe es la pérdida de comunicación entre las terminales nerviosas y las células musculares. En la imagen se muestra parte del tejido de una pierna de un ratón modelo para la enfermedad. En verde se muestran las células nerviosas y en rojo las unions neuromuculares que se deterioran con la enfermedad. Imagen: Darin J. Falk, Adrian Gary Todd, Robin Yoon, Barry J. Byrne, University of Florida. NIH funding from: National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIAMS). CC BY NC 2.0 https://creativecommons.org/licenses/by-nc/2.0/.

La enfermedad de Pompe, también conocida como glucogenosis tipo 2, es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva provocada por la deficiencia en alfa-1,4-glucosidasa ácida (GAA), enzima encargada de hidrolizar el glucógeno en unidades de glucosa. La carencia de GAA lleva a una sobrecarga de glucógeno en el interior de los lisosomas de la célula, que compromete la función de diferentes órganos y afecta especialmente al músculo esquelético y al corazón.

La enfermedad de Pompe no tiene cura y en ausencia de tratamiento puede ser fatal, especialmente en los casos de inicio temprano. El tratamiento enzimático sustitutivo con GAA, autorizado como medicamento huérfano para los pacientes con enfermedad de Pompe desde el 2006, reduce la acumulación de glucógeno, mantiene la función cardiaca y mejora el tono fuerza y función de los músculos, lo que ha mejorado la calidad de vida y supervivencia de muchos pacientes. Sin embargo, no todos los pacientes responden a esta terapia y su eficacia está limitada por la corta vida media de la enzima y la aparición de respuestas adversas del sistema inmune por parte de algunos pacientes.

Con el objetivo de mejorar las opciones terapéuticas de los pacientes con enfermedad de Pompe, el equipo de investigadores planteó que una terapia génica que llevara a la expresión de GAA en el hígado de forma constante permitiría un suministro continuo de enzima y evitaría la respuesta inmunitaria adversa en los pacientes.

El equipo acaba de publicar en Molecular Therapy la puesta a punto y evaluación de esta terapia génica en un modelo preclínico de enfermedad de Pompe, en ratón. Los investigadores introdujeron copias normales del gen que codifica para la GAA humana en ratones knockout que carecían del correspondiente gen de ratón y compararon los resultados con los derivados de la administración directa del enzima. El vector para llevar a cabo la transferencia génica consistía en un adenovirus asociado y el gen GAA introducido se encontraba bajo el control de un promotor específico de hígado, por lo que la producción de enzima se llevaría a cabo únicamente en este órgano.

tratamiento epidermólisis bullosa

Los resultados del trabajo apoyan la utilización de la terapia génica en ensayos clínicos en pacientes con enfermedad de Pompe. Imagen: National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health.

Los resultados del trabajo indican que la terapia génica con adenovirus es tan efectiva como el tratamiento enzimático sustitutivo. La introducción del gen mediante adenovirus asociados producía una reducción en la acumulación de glucógeno  y los ratones no generaban anticuerpos frente a la enzima. Los investigadores probaron diferentes dosis y encontraron un rango completo de posibles dosis terapéuticas, además de evaluar la toxicidad y respuesta farmacológica al tratamiento. En una única administración de terapia los investigadores consiguieron que el hígado produjera la enzima de forma continua, frente a la terapia enzimática sustitutiva que requiere de infusiones periódicas para actuar sobre los niveles de glucógeno.

En conjunto, los resultados del trabajo apoyan la utilización de la terapia génica en ensayos clínicos en pacientes con enfermedad de Pompe. Tanto es así que el equipo ha recibido la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para lanzar un ensayo clínico en fase I en humanos.

Los investigadores señalan que la estrategia utilizada podría ser de utilidad en otros desórdenes de almacenamiento lisosómico, así como en la hemofilia, en los que la aparición de respuestas inmunitarias adversas dificulta la eficacia de las terapias de reemplazo.

La terapia génica presentada en el artículo es fruto del trabajo de un grupo de investigación que durante los últimos 30 años ha dedicado sus esfuerzos al estudio de la enfermedad de Pompe. El equipo ha participado también en el desarrollo de pruebas de sangre para diagnosticar la enfermedad y de un biomarcador para monitorizar su severidad. “Cuando iniciamos nuestras carreras en el campo de la genética, nos enfrentamos a muchas necesidades no cubiertas de los pacientes con enfermedades raras,” señala Priya Kishani, directora de la división de genética médica en la Facultad de Medicina de la Universidad Duke. “Antes de que la terapia enzimática estuviera disponible para la enfermedad de Pompe, en 2006, continuábamos dando a los padres malas noticias: que se llevaran a su maravilloso bebé a casa, que él o ella morirían en su primer año de vida. Sabía que teníamos que hacer algo sobre eso.”

En la actualidad además de preparar el ensayo clínico, el equipo de investigadores planea desarrollar moléculas pequeñas o fármacos orales que puedan suprimir la acumulación de glucógeno en los músculos. “Hemos ido creciendo desde la era de la clonación de genes a desarrollar animales modelos, y de ahí a colaborar con empresas para llevar ensayos clínicos, aquí en Duke,” señala Kishani. “Creo que hemos recorrido el círculo entero, desde el laboratorio hasta el trato a los pacientes y de vuelta al laboratorio en todos los aspectos de la enfermedad.”

Investigación original: Han S, et al. Low-dose liver targeted gene therapy for Pompe disease enhances therapeutic efficacy of ERT via immune tolerance induction. Mol Ther. 2017. Doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.omtm.2016.12.010

Fuente: Single dose of gene therapy could augment or replace frequent enzyme infusions. https://corporate.dukehealth.org/news-listing/gene-therapy-pompe-disease-effective-mice-poised-human-trials

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