La heterogeneidad de la metilación del ADN en el sarcoma de Ewing

Amparo Tolosa, Genética Médica News

 

El sarcoma de Ewing es el segundo cáncer óseo más común en niños y adolescentes. Imagen: Ed Uthman (CC BY 2.0, https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/).

El sarcoma de Ewing es un tumor canceroso que se forma en el hueso o tejidos blandos y afecta principalmente a adolescentes y adultos jóvenes. A nivel genético, la causa más frecuente del sarcoma de Ewing es una reorganización cromosómica que lleva a la fusión del gen WESR1 con el gen FLI1 y altera la expresión de otros genes de la célula. Más allá de la fusión génica, el sarcoma de Ewing se caracteriza por la presencia de muy pocas mutaciones recurrentes y somáticas. Esta homogeneidad molecular contrasta con la variabilidad que se observa a nivel clínico en la enfermedad, lo que ha llevado a plantear que la heterogeneidad fenotípica que presentan los pacientes con sarcoma de Ewing podría estar provocada por la variación en los mecanismos epigenéticos que regulan la expresión génica sin alterar la secuencia del ADN.

Con el objetivo de evaluar la participación de los mecanismos epigenéticos en la variabilidad clínica del sarcoma de Ewing los investigadores analizaron la metilación del genoma en una colección de este tipo de tumores. A continuación, estudiaron las características de la metilación de las células tumorales del sarcoma de Ewing respecto a otras células, la variación de la metilación entre diferentes pacientes, y su variación entre las células de un mismo tumor.

Al analizar los datos, el equipo detectó la existencia de una firma epigenómica característica en el sarcoma de Ewing respecto al resto de tipos celulares, relacionada con la reprogramación del genoma observada en el tumor y definida por la presencia de la fusión génica EWS-FLI1. Al comparar la metilación del ADN genómico en los tumores de diferentes pacientes, los investigadores detectaron una elevada heterogeneidad, que contrasta con la homogeneidad genética observada de la información obtenida de la secuenciación del ADN. No obstante, las diferencias de metilación no diferenciaban entre subtipos de la enfermedad, como sucede en otros tumores, sino que más bien señalaban patrones dentro de un espectro continuo de la enfermedad.

Los resultados del trabajo apuntan a la posibilidad futura de utilizar marcadores epigenéticos para estimar la progresión del sarcoma de Ewing. Imagen: National Institute of General Medical Sciences.

Los investigadores detectaron dos dimensiones sobre las que varía la metilación del genoma en los tumores de sarcoma de Ewing: una relacionada con el estado de diferenciación de la célula de origen del que deriva el tumor y otra que refleja el grado en el que el epigenoma ha sido reprogramado hacia el estado específico del sarcoma de Ewing.

Por último, los investigadores decidieron explorar la posible existencia de una relación entre la variación epigenética observada en  los tumores de los pacientes y la información genética y clínica de los mismos. Mediante aproximaciones bioinformáticas el equipo encontró que los tumores primarios de los pacientes con metástasis en el momento del diagnóstico presentaban diferente metilación que en el caso de los pacientes con enfermedad localizada. Los autores señalan que este resultado es consistente con la idea de que la heterogeneidad tumoral tiende a ser mayor en pacientes con formas más agresivas de la enfermedad.

El efecto de la variabilidad epigenética sobre la enfermedad debe ser todavía investigado más a fondo, sin embargo, los resultados del trabajo apuntan a la posibilidad futura de utilizar marcadores epigenéticos para estimar la progresión del sarcoma de Ewing, lo que podría contribuir a diseñar tratamientos más específicos para los pacientes o estratificarlos mejor en ensayos clínicos.

“Este nuevo conocimiento sobre la biología del sarcoma de Ewing proporciona la base para desarrollar biomarcadores epigenéticos que puedan predecir de forma robusta el curso de la enfermedad y la respuesta a la terapia,” señala Heinrich Kovar, director del St.Anna Children’s Cancer Research Intstitute. “Después de dos décadas de estancamiento en la terapia de los pacientes con sarcoma de Ewing, esperamos nuevos impulsos para la terapia personalizada de este cáncer agresivo.”

“Nuestros resultados en sarcoma de Ewing también proporcionan un interesante concepto para otros cánceres con poca complejidad genética,” señala Christoph Bock. “En la era de la medicina de precisión, entender las causas y consecuencias de la heterogeneidad tumoral será crucial para desarrollar terapias personalizadas.”

Investigación original: Sheffield NC, et al. DNA methylation heterogeneity defines a disease spectrum in Ewing sarcoma. Nat Med. 2017 Jan 30. doi: http://dx.doi.org/10.1038/nm.4273

Fuente: Epigenetic diversity in childhood cancer. https://www.eurekalert.org/pub_releases/2017-01/crcf-edi013017.php

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