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La expansión clonal de células hematopoyéticas portadoras de mutaciones en TET2 acelera el desarrollo de aterosclerosis

 

María Ángeles Zuriaga y José Javier Fuster

 Whitaker Cardiovascular Institute, Boston University School of Medicine, Boston, MA, USA

 

Mutaciones somáticas en células hematopoyéticas suponen un nuevo factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares

Macrófagos en placa aterosclerótica de ratón. Imagen cortesía de María Angeles Zuriaga y José Javier Fuster.

Las enfermedades cardiovasculares (ECV) representan la principal causa de muerte en personas de avanzada edad. A pesar de esto, estudios en humanos sugieren que aproximadamente un 60% de los pacientes de avanzada edad con ECV aterosclerótica  exhiben únicamente uno o ningún factor de riesgo cardiovascular convencional, como hiperlipidemia o hipertensión (Khot et al., 2003). Asimismo, estudios clínicos realizados en España sugieren que la mayor parte de los individuos de entre 40 y 59 años de edad con bajo riesgo cardiovascular en base a factores de riesgo tradicionales presentan evidencias de aterosclerosis subclínica (Fernandez-Friera et al., 2015; Laclaustra et al., 2016). Estos estudios, entre otros, sugieren la existencia de mecanismos fisiopatológicos independientes de los factores de riesgo tradicionales que contribuyen al desarrollo de aterosclerosis y ECV asociada, especialmente en la población de mayor edad.

La acumulación de mutaciones somáticas, no heredadas, en el ADN, es una característica esencial del proceso de envejecimiento en muchos tejidos, que en algunos individuos llegan a ser un mosaico de células con diferentes genotipos debido a la expansión clonal de células portadoras de mutaciones (Vijg, 2014). Más allá de una clara conexión con el desarrollo de cáncer, se desconoce si estas mutaciones somáticas contribuyen a enfermedades asociadas al envejecimiento. En este sentido, recientes estudios de secuenciación masiva en humanos libres de cáncer han desvelado que el envejecimiento está asociado con una frecuencia creciente de mutaciones somáticas en el sistema hematopoyético. Estas mutaciones proporcionan una ventaja competitiva a las células madre hematopoyéticas mutantes, permitiendo su progresiva expansión clonal, lo que se ha denominado hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (Steensma et al., 2015). Sorprendentemente, estudios en humanos han asociado la presencia de estas mutaciones en células sanguíneas con un aumento de la tasa de mortalidad cardiovascular como consecuencia de una mayor incidencia de ECV ateroscleróticas como infartos de miocardio o ictus. Esta observación sugiere la existencia de una conexión inesperada y previamente desconocida entre mutaciones somáticas en el sistema hematopoyético y el desarrollo de aterosclerosis. Sin embargo, estos estudios humanos no permiten establecer una relación causal o indagar en los mecanismos subyacentes.  De hecho, estos estudios epidemiológicos tampoco abordan el asunto de la direccionalidad: ¿contribuyen las mutaciones somáticas y la hematopoyesis clonal a la ECV aterosclerótica o es la ECV aterosclerótica y la inflamación asociada un mecanismo promotor de mutagénesis somática y/o hematopoyesis clonal? La respuesta a estas cuestiones requiere de estudios preclínicos. En este sentido, nuestro grupo de investigación ha publicado recientemente en Science los resultados de un estudio en modelos animales que apoya que las mutaciones somáticas en células sanguíneas representan un nuevo factor de riesgo causal para el desarrollo de ECV aterosclerótica (Fuster et al., 2017).

Nuestro estudio se centró el gen TET2, que codifica para un regulador epigenético y es uno de los genes más frecuentemente mutados en células sanguíneas de individuos de avanzada edad.(Busque et al., 2012; Genovese et al., 2014; Jaiswal et al., 2014; Xie et al., 2014) Para reproducir el escenario que se da en humanos, en el que inicialmente existe un número reducido de células mutantes que se expanden progresivamente con la edad,  utilizamos ratones deficientes en TET2 y trasplantes de médula ósea competitivos en ratones susceptibles al desarrollo de aterosclerosis (deficientes en el receptor de lipoproteínas de baja densidad, Ldlr-KO). Esta estrategia nos permitió generar ratones con un 10% de células hematopoyéticas deficientes en TET2, que se expandieron con el tiempo, llegando a representar un 56% de las células blancas sanguíneas y un 58% de las células inmunes presentes en arterias ateroscleróticas al final del estudio. Esta expansión, que no afectó al número  total o distribución de células circulantes, es similar a la observada en ratones trasplantados con células humanas portadoras de mutaciones en TET2 (Delhommeau et al., 2009).  A destacar, esta expansión clonal indujo un aumento del 60% del tamaño de las placas ateroscleróticas en nuestro estudio, lo que sugiere que las mutaciones somáticas en TET2 observadas en humanos contribuyen al desarrollo acelerado de ECV aterosclerótica.

Desde un punto de vista mecanístico, el efecto de la expansión de células deficientes en TET2 en el desarrollo de aterosclerosis no está relacionado con cambios metabólicos, puesto que la presencia de células hematopoyéticas deficientes en esta proteína no afectó a los niveles en sangre de glucosa o colesterol, ni a la sensibilidad a insulina. En cambio,  la aterosclerosis acelerada asociada a la perdida de función de TET2 parece estar mediada por la generación de macrófagos con propiedad pro-inflamatorias exacerbadas. En apoyo de esta posibilidad, la inactivación selectiva de TET2 en células mieloides mediante técnicas Cre/LoxP fue suficiente para aumentar el tamaño de las lesiones vasculares ateroscleróticas. Además, macrófagos deficientes en TET2 exhibían una producción aumentada de la citoquina pro-inflamatoria interleuquina 1 beta (IL-1b), tanto in vitro en múltiples condiciones experimentales, como in vivo en la placa aterosclerótica. El papel fundamental de la sobreproducción de IL-1b en la aterosclerosis asociada a perdida de función de TET2 fue además corroborado in vivo mediante el uso de un inhibidor farmacológico (MCC950) del inflamasoma NLRP3, el complejo enzimático responsable de la secreción de esta citoquina. El tratamiento crónico con este fármaco bloqueó el desarrollo de la aterosclerosis acelerada observado en ratones portadores de células deficientes en TET2. De hecho, este fármaco exhibió notables propiedades ateroprotectoras en estos ratones, reduciendo la aterosclerosis en un 50%, en contraste con un efecto modesto y no significativo estadísticamente en ratones control, de en torno al 20%.

En resumen, en combinación con los estudios humanos anteriormente mencionados, nuestro estudio sugiere que mutaciones somáticas en TET2 representan un nuevo factor de riesgo cardiovascular, que es además compartido con múltiples neoplasias de células sanguíneas. Estos resultados son especialmente relevantes en el contexto de la medicina personalizada, ya que podrían proporcionar la base para el futuro desarrollo de estrategias personalizadas para la prevención o el tratamiento de la ECV en individuos portadores de mutaciones somáticas en este gen. En este sentido, nuestros resultados sugieren que el bloqueo de IL-1b o la inhibición del inflamasoma NLRP3 podrían ser particularmente efectivos en estos individuos. Inhibidores de esta citoquina son el objeto del ensayo clínico CANTOS para el tratamiento de la ECV recurrente, cuyos resultados se esperan para el final de 2017 (Everett et al., 2013). Futuros estudios de secuenciación en el contexto de CANTOS u otros ensayos clínicos similares podrían permitir analizar la eficacia de la inhibición de IL-1b en pacientes portadores de mutaciones en TET2 o genes relacionados.

Referencia                                                                        

Fuster JJ et al. Clonal hematopoiesis associated with TET2 deficiency accelerates atherosclerosis development in mice. Science. 2017 Feb 24;355(6327):842-847. doi: 10.1126/science.aag1381

Bibliografía

Busque L, et al. Recurrent somatic TET2 mutations in normal elderly individuals with clonal hematopoiesis. Nat Genet. 2012 Nov;44(11):1179-81. doi: 10.1038/ng.2413.

Delhommeau F, et al. Mutation in TET2 in myeloid cancers. N Engl J Med. 2009 May 28;360(22):2289-301. doi: 10.1056/NEJMoa0810069.

Everett B, et al. Rationale and design of the Cardiovascular Inflammation Reduction Trial: a test of the inflammatory hypothesis of atherothrombosis. Am Heart J. 2013 Aug;166(2):199-207.e15. doi: 10.1016/j.ahj.2013.03.018.

Fernandez-Friera L, et al. Prevalence, Vascular Distribution, and Multiterritorial Extent of Subclinical Atherosclerosis in a Middle-Aged Cohort: The PESA (Progression of Early Subclinical Atherosclerosis) Study. Circulation. 2015 Jun 16;131(24):2104-13. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.014310.

Genovese G, et al. Clonal hematopoiesis and blood-cancer risk inferred from blood DNA sequence. N Engl J Med. 2014 Dec 25;371(26):2477-87. doi: 10.1056/NEJMoa1409405.

Jaiswal S, et al. Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes. N Engl J Med. 2014 Dec 25;371(26):2488-98. doi: 10.1056/NEJMoa1408617.

Khot UN, et al. Prevalence of conventional risk factors in patients with coronary heart disease. JAMA. 2003 Aug 20;290(7):898-904.

Laclaustra M, et al. Femoral and Carotid Subclinical Atherosclerosis Association With Risk Factors and Coronary Calcium: The AWHS Study. J Am Coll Cardiol. 2016 Mar 22;67(11):1263-74. doi: 10.1016/j.jacc.2015.12.056.

Steensma DP, et al. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential and its distinction from myelodysplastic syndromes. Blood. 2015 Jul 2;126(1):9-16. doi: 10.1182/blood-2015-03-631747.

Vijg J. Somatic mutations, genome mosaicism, cancer and aging. Curr Opin Genet Dev. 2014 Jun;26:141-9. doi: 10.1016/j.gde.2014.04.002.

Xie M, et al. Age-related mutations associated with clonal hematopoietic expansion and malignancies. Nat Med. 2014 Dec;20(12):1472-8. doi: 10.1038/nm.3733.

 

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