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Mutaciones en el gen DONSON comprometen la estabilidad de la replicación y producen enanismo microcefálico

Amparo Tolosa, Revista Genética Médica

 

Imagen: Estructura molecular de una topoisomerasa unida al ADN. Las topoisomerasas actúan sobre la topología del ADN e intervienen en procesos como la replicación del ADN. Protein Data Base- 1A36, visualizada con QuteMol (http://qutemol.sourceforge.net).

Mutaciones en el gen DONSON producen alteraciones en el proceso de replicación del ADN y dan lugar al desarrollo de enanismo microcefálico en humanos, acaba de concluir un reciente trabajo dirigido por la Universidad de Birminghan, la Universidad de Edimburgo, el Kings College London y el  King Faisal Specialist Hospital and Research Centre de Arabia Saudí.

El enanismo microcefálico primordial engloba una serie de trastornos humanos caracterizados por el retraso en el crecimiento y la microcefalia. En los últimos años, se han identificado diversos genes responsables de esta condición, entre los que se encuentran genes que intervienen en la replicación del ADN y genes que codifican proteínas implicadas en la estabilidad del genoma. Sin embargo, el gen DONSON no había sido relacionado con este tipo de trastornos.

Con el objetivo de identificar genes responsables de causar enanismo microcefálico, los investigadores llevaron a cabo análisis de exomas en los miembros afectados por la enfermedad en diversas familias que no habían recibido un diagnóstico genético. En 29 de los pacientes, el equipo detectó mutaciones en ambas copias del gen DONSON, un gen del que se disponía de poca información hasta ese momento. Todas las mutaciones encontradas llevaban a la alteración de la producción, función o localización de la proteína codificada por DONSON.

A partir de varios experimentos, los investigadores encontraron que DONSON es un componente de la maquinaria responsable de la replicación del ADN en el interior de la célula y se encarga específicamente de mantener la estabilidad de la horquilla de replicación que se va formando cuando la doble hélice de ADN se abre para sintetizar las hebras complementarias.

Además, el equipo analizó el efecto de las mutaciones en DONSON en células de pacientes y demostró que las alteraciones en la replicación llevaban a daños en el ADN y deficiencias en el ciclo celular. Dichos errores podían repararse introduciendo copias normales del gen en las células y favoreciendo su expresión.

Los mecanismos por los que la proteína DONSON mantiene la estabilidad de la horquilla de replicación todavía no están claros. Los investigadores tienen varias hipótesis al respecto, que deberán ser evaluadas en estudios futuros, para obtener un mayor conocimiento de los mecanismos de replicación del ADN y cómo su alteración está relacionada con las enfermedades humanas.

“A pesar de que la replicación del ADN es un proceso fundamental para la vida, todavía hay un montón de cosas que no sabemos,” señala Grant Stewart, profesor del Instituto de Ciencias Genómicas y del Cáncer en la Universidad de Birmingham. “Esta investigación arroja nueva luz sobre los mecanismos subyacentes a la replicación de ADN, y el efecto que tiene sobre la salud humana cuando este proceso no funciona de forma correcta.”

“La historia de DONSON es un ejemplo remarcable de cómo la pérdida de una función celular muy básica puede resultar en un fenotipo que oscila desde la letalidad embrionaria hasta la deficiencia en el crecimiento del cerebro y el cuerpo, según la severidad de la mutación,” señala Fowzan Alkuraya, investigador  del King Faisal Specialist Hospital and Research Center, y uno de los directores del trabajo.

Referencia:  Reynolds JJ, et al. Mutations in DONSON disrupt replication fork stability and cause microcephalic dwarfism. Nat Genet. 2017 Feb 13. doi: http://dx.doi.org/10.1038/ng.3790

Fuente: Gene discovery sheds light on growth defects linked to dwarfism. http://www.birmingham.ac.uk/news/latest/2017/02/dwarfism-gene-discovery.aspx

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