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Implicación de los microARNs miR-26a y miR-30b en la resistencia a trastuzumab en cáncer de mama HER2+ mediante regulación de la ciclina E2

 

Eduardo Tormo1,*, Anna Adam-Artigues1,*, Ana Lluch1,2,3  y Pilar Eroles1 

  1. Instituto de Investigación Sanitaria INCLIVA
  2. Hospital Clínico Universitario de Valencia
  3. Universidad de Valencia

*Igual contribución

 

El trastuzumab, anticuerpo monoclonal humanizado dirigido a la diana HER2 y comercializado como Herceptin, es el tratamiento actual para cáncer de mama HER2 positivo (HER2+). Sin embargo, existe un grupo de pacientes que presenta resistencia a corto o largo plazo a este tipo de  tratamiento. Recientemente, los microARNs miR-26a y miR-30b han sido identificados como posibles reguladores de la respuesta a trastuzumab y algunos de sus genes diana, como CCNE2 (ciclina E2), parecen jugar un papel importante en la resistencia al tratamiento.

Por ello, nuestro grupo seleccionó tres líneas celulares de cáncer de mama HER2+ con distinta respuesta al tratamiento con trastuzumab: BT474wt con sensibilidad al tratamiento, BT474r con resistencia adquirida generada mediante la exposición a dosis crecientes de la droga durante largos periodos de tiempo y HCC1954 con resistencia innata. Al tratar dichas líneas con trastuzumab 15µg/ml durante 7 días se observó que BT474wt disminuía su viabilidad al 50%, mientras que las líneas resistentes no se veían afectadas. A continuación se estudió la expresión de miR-26a y miR-30b y se observó que éstos aumentaban tras el tratamiento en la línea sensible pero no en las resistentes. Además transfectamos las tres líneas con miméticos e inhibidores de los microARNs, obteniendo un aumento de la muerte celular cuando se aumentaba la expresión de miR-26a y miR-30b y disminución de la misma cuando se reducía la expresión de los microARNs. El aumento de los microARNs provocaba además un aumento de la cantidad de células en fase G1/G0 de ciclo celular y el número de células apoptóticas en las tres líneas celulares y, además, presentaba un efecto sinérgico con el trastuzumab en la línea BT474wt, según se observó mediante citometría de flujo.

Puesto que miR-26a y miR-30b parecían jugar un papel importante en la respuesta al tratamiento con trastuzumab, se estudiaron algunos de sus posibles genes diana relacionados con apoptosis y ciclo celular. Así, resultó que los genes pro-apoptóticos APAF1 y CASP3 aumentaban en BT474wt de la misma manera que los microARNs mientras que CCNE2 disminuía tras el tratamiento. Este resultado no se observó en las líneas resistentes, puesto que HCC1954 no presentaba variación en la expresión de los genes y BT474r presentaba un aumento de la expresión de CCNE2 cuando era tratada con trastuzumab. Al medir la expresión génica tras la transfección con miméticos e inhibidores de miR-26a y miR-30b se observaba que aumentaba la expresión de APAF1 y CASP3, ocurriendo el efecto contrario para CCNE2, de modo que se puede afirmar de CCNE2 es una diana directa de los microARNs mientras que la regulación de los genes pro-apoptóticos ocurre a través de otro gen que podría a su vez ser la diana de miR-26a o miR-30b. Debido a que el trastuzumab actúa sobre la ruta PI3K/Akt nuestro grupo propone uno de estos genes como posible diana directa de los microARNs y regulador de APAF1 y CASP3.

trastuzumab

Representación esquemática del mecanismo de respuesta a trastuzumab propuesto para las líneas celulares BT474 wt (sensible) y BT474R (resistente).

Dado que la línea BT474r presentaba un incremento de la expresión de CCNE2 tras el tratamiento, se propuso que este podría ser uno de los mecanismos de resistencia que habría desarrollado la línea tras la exposición prolongada a la droga. Por este motivo, se transfectaron las tres líneas con un ARN de silenciamiento para CCNE2 y se midió la viabilidad tras el tratamiento. Los resultados mostraron que la infra-expresión de esta ciclina disminuía la viabilidad en todas las líneas celulares, sin embargo cuando se combinaba con trastuzumab la viabilidad en BT474r disminuía comportándose de manera muy similar a la línea BT474wt, pudiéndose considerar una pérdida de la resistencia.

De esta manera podemos concluir que el  mecanismo molecular de respuesta a trastuzumab para la línea BT474 podría estar regulado por miR-26a y miR-30b. Y que, además, la sobreexpresión de CCNE2 parece jugar un papel importante en la resistencia adquirida a trastuzumab dado que ésta se ve disminuida al silenciarse dicho gen.

Referencia: Tormo E, et al. The role of miR-26a and miR-30b in HER2+ breast cancer trastuzumab resistance and regulation of the CCNE2 gene. Sci Rep. 2017 Jan 25;7:41309. doi: http://dx.doi.org/10.1038/srep41309

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