Gen CTCF y cáncer: crónica de un descubrimiento anunciado

La deleción cromosómica de la región 16q22 aparece en diversos tipos de cáncer, siendo uno de los eventos más frecuentes en el cáncer de mama. La mayoría de mutaciones de pérdida de función que ocurren en los genes supresores de tumores son recesivas, por lo que la búsqueda de este tipo de genes en el cromosoma 16 se había basado durante años en la hipótesis de los dos hits según la cual son necesarios dos eventos mutagénicos (uno transmitido a través de la línea germinal que otorga la predisposición y otro somático que inicia el desarrollo) para la manifestación de la enfermedad.

El gen CTCF (CCCTC binding factor) codifica para una proteína de unión al ADN implicada en diferentes procesos epigenéticos, como la inactivación del cromosoma X, la impronta genómica o la regulación del procesado del ARN. Este gen se encuentra localizado en la región cromosómica 16q22.1, sin embargo, debido a no satisfacer la hipótesis de los dos hits, su papel en el desarrollo del cáncer no había sido analizado en profundidad.

La semana pasada, investigadores del centro de investigación Fred Hutchinson Cancer Research Center demostraron que ratones que carecen de una de las copias del gen Ctcf muestran metilación anómala del ADN y predisposición al cáncer.

Los ratones knockout heterocigotos para el gen Ctcf, mostraron un aumento en la formación de tumores en diferentes tejidos así como en su progresión maligna respecto a los ratones control. Además, el análisis de genomas de pacientes con cáncer reveló una elevada frecuencia de deleciones o mutaciones en el gen CTCF en el cáncer de mama y el de endometrio, apuntando a un papel importante del gen en el desarrollo de tumores dependientes de hormonas. Por último, se observó que tanto en los ratones knockout como en muestras de tumores humanos que contenían mutaciones en el gen, los patrones de metilación del ADN estaban alterados. Estos resultados indican que el gen CTCF actúa como un gen supresor de tumores haploinsuficiente, y apuntan a que la pérdida de un único alelo del gen provoca una inestabilidad epigenética que acelera la aparición y evolución de neoplasias.

Así, tres décadas después de observar que la ausencia del cromosoma 16 está relacionada con el cáncer, y más de una década después de caracterizar el gen CTCF, localizado en esa región, el papel del gen en el desarrollo de la enfermedad ha sido finalmente revelado.

Referencia: CTCF Haploinsufficiency Destabilizes DNA Methylation and Predisposes to Cancer. Cell Rep. 2014 Apr 30. pii: S2211-247(14)00291-5. doi:10.1016/j.celrep.2014.04.004. http://www.cell.com/cell-reports/references/S2211-1247%2814%2900291-5

 

gen CTCF

Metilación del ADN (Christoph Bock, Max Planck Institute for Informatics)

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