Mutaciones en el gen APOC3 reducen el riesgo de enfermedad coronaria

La enfermedad coronaria constituye una de las principales causas de muerte en el mundo, la primera en muchos países. Cada año más de 6 millones de personas mueren en todo el mundo debido a esta patología, causada por la disminución de la sangre rica en oxígeno que llega al músculo cardíaco, que con el tiempo puede desencadenar una angina o ataque al corazón.

Los niveles de triglicéridos en sangre están asociados a la presencia de la enfermedad coronaria. Sin embargo, aunque se sabe que un 50% de la variabilidad en los niveles de triglicéridos se debe a causas genéticas, se desconoce hasta qué punto una variante genética puede afectar a la concentración de triglicéridos o contribuir al riesgo de enfermedad coronaria.

Planteando esta cuestión, un estudio colaborativo entre laboratorios de todo el mundo, dirigido por el National Heart, Lung and Blood Institute del Instituto Nacional de Salud de EEUU, ha descubierto que mutaciones que alteran la función del gen APOC3 (apolipoprotein C-III) están implicadas en la reducción de los niveles de triglicéridos y el riesgo de enfermedad coronaria.

En la primera fase del trabajo, los investigadores buscaron mutaciones que estuvieran relacionadas con la concentración de triglicéridos en plasma, para lo que secuenciaron el exoma completo (parte del genoma que contiene la información que se traduce en proteínas) de cerca de 4000 personas y testaron la asociación de las mutaciones que encontraron con los niveles de triglicéridos. De este modo, identificaron 4 mutaciones de pérdida de función en el gen APOC3 asociadas a una reducción en los niveles de triglicéridos. La implicación de estas mutaciones fue confirmada en otra muestra de mayor tamaño, con 40000 participantes, en la que se observó que los individuos con cualquiera de las 4 mutaciones presentaban una concentración de triglicéridos en plasma casi 40% menor que aquellos participantes que no tenían ninguna de las mutaciones.

En la última fase del estudio, destinada a determinar si los polimorfismos relacionados con los menores niveles de triglicéridos estaban también asociados con un menor riesgo a padecer enfermedad coronaria, se analizó una muestra de más de 100.000 individuos, procedentes de diferentes trabajos y se observó que el riesgo de enfermedad coronaria disminuía en un 40% en los portadores de cualquiera de las mutaciones de perdida de función del gen APOC3, respecto de los individuos que no tenían ninguna. De este modo, los autores concluyen que las cuatro mutaciones de pérdida de función en el gen APOC3 reducen la concentración de triglicéridos en sangre y además disminuyen el riesgo a desarrollar enfermedades coronarias.

El gen APOC3 codifica para la apolipoproteína C-III, producida principalmente en el hígado y liberada en el torrente sanguíneo, donde se piensa que retrasa el metabolismo de las partículas de la sangre ricas en triglicéridos. Basándose en esta información, los investigadores plantean la hipótesis de que la falta de función de APOC3 a largo plazo, producida por la presencia de las mutaciones identificadas, hace que el metabolismo de los triglicéridos sea más rápido, impidiendo su acceso a las arterias coronarias. No obstante, todavía serán necesarios más estudios para caracterizar completamente el mecanismo por el que la pérdida de APOC3 es protectora.

Otro aspecto a tener en cuenta es que, aunque la presencia de lipoproteínas ricas en triglicéridos está asociada al riesgo de enfermedades coronarias, sigue sin determinarse si es esa la causa de la enfermedad coronaria, o si es un efecto secundario de otro proceso. En este sentido, los tratamientos para rebajar los niveles de triglicéridos no han demostrado ser eficientes en reducir el riesgo a enfermedades coronarias en ensayos clínicos y algunos pacientes continúan desarrollando ataques al corazón, lo que se conoce como riesgo residual. La reducción de triglicéridos que se observa en las personas con mutaciones en el gen APOC3 es mayor que la obtenida con los tratamientos actuales, por lo que APOC3 se ha convertido en una diana muy prometedora para rebajar los niveles de triglicéridos y disminuir el riesgo de enfermedades coronarias, minimizando el riesgo residual.

Por último, además de las implicaciones para el tratamiento de las enfermedades coronarias, los resultados del estudio resaltan la importancia de identificar mutaciones presentes en la naturaleza que dirijan a los investigadores hacia dianas moleculares que tengan aplicaciones terapéuticas para el tratamiento y la prevención de enfermedades humanas.

Fuente: Loss-of-Function Mutations in APOC3, Triglycerides, and Coronary Disease. N Engl J Med. 2014 Jun 18. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1307095#t=article

Territorios del corazón.By Patrick J. Lynch, medical illustrator (Patrick J. Lynch, medical illustrator) [CC-BY-2.5 (http://creativecommons.org/licenses/by/2.5)], via Wikimedia Commons

Territorios del corazón.By Patrick J. Lynch, medical illustrator (Patrick J. Lynch, medical illustrator) [CC-BY-2.5 (http://creativecommons.org/licenses/by/2.5)], via Wikimedia Commons

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