Gen CYFIP1, esquizofrenia y desarrollo del cerebro

Los cambios en el número de copias de la región cromosómica 15q11.2 son un factor de riesgo para la esquizofrenia y el autismo. Con el objetivo de determinar las causas por las que esta región es importante en enfermedades de tipo psiquiátrico, un equipo de la Universidad de John Hopkins, en EEUU, ha analizado los efectos de tener una única copia de 15q11.2 en células pluripotenciales inducidas humanas e identificado el papel del gen CYFIP1 (cytoplasmic FMR1 interacting protein) en el desarrollo del cerebro.

Para determinar el efecto de la deleción de 15q11.2 en células nerviosas humanas, los investigadores tomaron células de la piel de individuos que presentaban una única copia de la región cromosómica 15q11.2, en lugar de las dos habituales, y las reprogramaron en células progenitoras neurales.  Normalmente, este tipo celular crece formando rosetas ordenadas, sin embargo, en las células con la deleción en 15q11.2 lo que se observó fue la presencia de defectos en las uniones adherens entre las células y alteraciones en la polaridad celular.

Esto indicaba que uno o más genes localizados en la región 15q11.2 participan en los procesos que controlan la polaridad y mantienen las uniones de tipo adherens entre las células. Entre los genes de la región, se encuentra CYFIP1, que codifica para un regulador del complejo WAVE,  implicado en la formación de filamentos de actina. Los investigadores observaron que las células con una única copia de 15q11.2 presentaban, no sólo niveles reducidos de CYFIP1 sino también de WAVE2 (WAS protein family, member 2), otro componente del complejo WAVE y además, la recuperación de los niveles normales de expresión de CYFIP1 rescataba el fenotipo, lo que en conjunto indicaba que los defectos observados en las células se debían a la desestabilización del complejo WAVE.

Para validar la hipótesis en un contexto fisiológico más complejo, el equipo analizó la función de CYFIP1 en un modelo de ratón. En primer lugar, se observó que en la corteza cerebral en desarrollo, CYFIP1 se expresa en el extremo apical de las células gliales radiales, células del sistema nervioso bipolares que dirigen la migración de los precursores neuronales durante la formación de la corteza cerebral. La inactivación de CYFIP1 en este tipo celular provocó que tanto las células gliales radiales como su descendencia mostraran una distribución desorganizada, provocando la alteración de las capas corticales del cerebro, algo crítico para el correcto funcionamiento del cerebro. Así, los investigadores concluyeron que los defectos observados en la localización de las células y la alteración de las uniones entre ellas se debían a defectos de la ruta de señalización mediada por CYFIP1 y WAVE en las células gliales radiales. En estas, la correcta formación del citoesqueleto se ve alterada en ausencia de CYFIP1, lo que hace que las uniones adherens o puntos de contacto del citoesqueleto entre dos células sea defectuosa.

Por último, el equipo de investigadores analizó datos procedentes de estudios de asociación del genoma completo para determinar si había asociación entre polimorfismos de la ruta CYFIP1-WAVE con la esquizofrenia. A pesar de no encontrar dicha asociación, sí se detectó una interacción importante entre polimorfismos del gen CYFIP1 y del  gen ACTR2/Apr2 (ARP2 actin related protein 2 homolog) , también mediador de la señalización WAVE, que combinados incrementan el riesgo a desarrollar esquizofrenia.

Además del aporte a la investigación de las bases biólogicas de la esquizofrenia, los resultados y conclusiones reflejados en el trabajo, publicado en Cell Stem Cell, muestran la viabilidad de utilizar células madre pluripotenciales inducidas humanas en el estudio de enfermedades psiquiátricas, como punto de partida para identificar mecanismos o rutas moleculares implicados en las mismas, antes de validar los resultados en animales modelo. Los autores comienzan analizando una modificación genética en un sistema humano simple (cultivo celular de células madre pluripotenciales), lo validan en un modelo de ratón y contrastan los resultados obtenidos en un sistema humano complejo (análisis del genoma de pacientes para una determinada enfermedad psiquiátrica).

Referencia: Yoon KJ et al. Modeling a Genetic Risk for Schizophrenia in iPSCs and Mice  Reveals Neural Stem Cell Deficits Associated with Adherens Junctions and Polarity. Cell Stem Cell. 2014 Jul 3;15(1):79-91. doi: 10.1016/j.stem.2014.05.003.

Imagen: Jonathan Bailey, NHGRI (National Human Genome Research Institute)

Imagen: Jonathan Bailey, NHGRI (National Human Genome Research Institute)

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