Algunas mutaciones del gen CFTR definen un nuevo subtipo de fibrosis quística que no afecta a los pulmones

La fibrosis quística, desorden hereditario que afecta a los pulmones, glándulas sudoríparas, hígado, intestino y sistema reproductor masculino, está causada por la presencia de mutaciones agresivas en el gen CTFR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulador), el cual codifica para un canal iónico encargado de regular el flujo de iones cloruro y bicarbonato a través de la membrana celular. Cuando la función de CFTR está comprometida se produce un desequilibrio en la concentración de sales de la célula que puede desembocar en una alteración en la absorción y secreción de fluidos en los tejidos afectados. En la actualidad, existen más de 1.500 mutaciones descritas en el gen CFTR, las cuales pueden utilizarse para predecir la severidad de la enfermedad en función de su localización en la proteína.

Un reciente estudio de la Universidad de Pittsburg, EEUU, sugiere que la fibrosis quística podría ser considerada como dos enfermedades, una en la que múltiples órganos, incluyendo los pulmones, están afectados, y otra en la que éste órgano no está afectado en absoluto.

El equipo, dirigido por David Whitcomb y Min Goo Lee,  había descrito previamente una mutación en el gen, que a pesar de ser considerada benigna aparecía implicada en un caso de pancreatitis crónica esporádica familiar. La variante en cuestión estaba asociada a una alteración en el flujo de bicarbonato, mientras que los niveles en el flujo de cloruro se mantenían estables. Esto les llevó a plantear la hipótesis de que otras variantes relacionadas con el transporte de bicarbonato compartieran el fenotipo de pancreatitis sin afectar a la función pulmonar.

Para probar su hipótesis, en primer lugar, el equipo llevó a cabo una búsqueda bibliográfica de todas las variantes del gen asociadas a pancreatitis y creó un panel de mutaciones en CFTR que incluía estas variantes junto con las más comunes asociadas a la fibrosis quística. A continuación, aplicaron este panel para genotipar a los participantes de un estudio nacional de pancreatitis. De este modo, identificaron 9 variantes de del gen CFTR asociadas a pancreatitis. El análisis funcional de dichas variantes en modelos celulares indicó que la ruta molecular WNK1-SPAK está alterada en ellas. Está ruta actúa como un interruptor molecular que hace que los canales CFTR secreten bicarbonato en lugar de cloruro, reforzando la hipótesis de que la desregulación del flujo de bicarbonato por mutaciones específicas en CFTR causa una enfermedad diferente de la fibrosis quística típica.

Además, la elaboración de modelos informáticos de la estructura de la proteína y sus posibles alteraciones debido a las 9 mutaciones indicaron que aunque las  mutaciones se distribuyen a lo largo del gen, todas se localizan en posiciones que pueden interferir en el paso de iones a través del canal.

Por último, los investigadores observaron que las mutaciones que afectaban la función del canal de bicarbonato  aumentaban el riesgo de sinusitis y esterilidad masculina.

Los resultados del trabajo apuntan a una nueva clase de variantes funcionales de CFTR que afectan a la activación de la permeabilidad al bicarbonato mediada por la ruta WNK1-SPAK. Estas variantes aumentarían el riesgo a pancreatitis y a patologías en otros órganos donde esta función de CFTR es necesaria.

Además, la identificación de estas variantes podría ser de gran utilidad para determinar las mejores opciones de tratamiento o diseñar terapias adecuadas a la etiología molecular de la enfermedad. Según David Whitcomb, uno de los directores del trabajo, la identificación de los mecanismos que causan las diferentes manifestaciones de las mutaciones en el gen CFTR podrían hacer posible el desarrollo de tratamientos o el diseño de ensayos que determinen si la medicación utilizada por pacientes con fibrosis quística tenga beneficios en aquellos que no tienen enfermedad pulmonar pero tienen otras mutaciones que afectan la función del gen.

Referencia:  LaRusch J, et al. Mechanisms of CFTR Functional Variants That Impair Regulated Bicarbonate Permeation and Increase Risk for Pancreatitis but Not for Cystic Fibrosis. PLoS Genet. 2014 Jul 17;10(7):e1004376. doi: 10.1371/journal.pgen.1004376. eCollection 2014 Jul.

Fuente:  http://www.upmc.com/media/NewsReleases/2014/Pages/pitt-led-study-suggests-cystic-fibrosis-two-diseases-one-doesnt-affect-lungs.aspx

Modelo de CFTR obtenido en el trabajo, en el que se muestran algunas de las mutaciones identificadas. Imagen: http://www.plosgenetics.org/article/info:doi/10.1371/journal.pgen.1004376

Modelo de CFTR obtenido en el trabajo, en el que se muestran algunas de las mutaciones identificadas. Imagen: http://www.plosgenetics.org/article/info:doi/10.1371/journal.pgen.1004376

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1 Response

  1. Edison dice:

    Al leer este articulo entiendo mi hijo tiene FQ pero ahora mismo tiene 6 años y el unico sintoma q a presentado es la perdida de grasa en eces q ha sido tratado con kreon por lo demas es un niño normal

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