Variantes genéticas en los citocromo p450 relacionadas con la respuesta al antiepiléptico fenitoína

La fenitoína es uno de los antiepilépticos más comunes. A pesar de su efectividad, en ocasiones este fármaco causa reacciones cutáneas adversas, con diferentes grados de severidad.

Un reciente estudio de la Chang Gung University y la National Yang-Ming University, República de China, publicado en el Journal of the American Medical Association, ha analizado los factores genéticos asociados a la reacción adversa a la fenitoína e identificado variantes genéticas en los genes CYP2C de la familia del citocromo p450 asociados al fenotipo.

Los investigadores llevaron a cabo un estudio de asociación del genoma completo en el que utilizaron más de 100 pacientes con reacción cutánea adversa a la fenitoína, 78 con reacción adversa leve, 130 pacientes sin efectos cutáneos y más de 3500 individuos control, de origen chino, japonés y malasio.

El análisis identificó un grupo de polimorfismos localizados en los genes CYP2C con potencial asociación a la reacción cutánea adversa tras el tratamiento con fenitoína. A continuación, la secuenciación de estos genes reveló la presencia de una variante que provoca un cambio de aminoácido como asociada al fenotipo. Esta variante, CYP2C9*3, es conocida por su habilidad para reducir la eliminación del fármaco del cuerpo, lo que proporciona un mecanismo genético para la reacción adversa a la fenitoína. A pesar de la reducida muestra de pacientes, los resultados obtenidos muestran un nivel de significación estadístico muy elevado e indican una probabilidad 11 veces mayor de desarrollar una reacción adversa a la fenitoína en presencia de la variante CYP2C9*3.

El equipo también observó una reducción en la depuración del fármaco en pacientes que no presentaban la variante génica, lo que apunta a otros factores no genéticos que contribuyan a la reacción adversa.

Según afirman los autores, los resultados obtenidos tienen el potencial de mejorar la seguridad en la utilización de fenitoína en la práctica clínica, además de ofrecer la posibilidad de llevar a cabo un análisis genético diseñado para prevenir las reacciones adversas.

Esta no es la primera vez que se asocian variantes de los citocromo con la respuesta a fármacos. El papel central de los miembros de la familia p450 en el metabolismo de fármacos en el organismo humano, así como la identificación de variantes más o menos efectivas los convierte en una de las principales herramientas para la medicina personalizada.

Referencia: Chung WH, et al. Genetic variants associated with phenytoin-related severe cutaneous adverse reactions. JAMA. 2014 Aug 6;312(5):525-34. doi: 10.1001/jama.2014.7859. http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1892248

Citocromo p450. Imagen: Jawahar Swaminathan and MSD staff at the European Bioinformatics Institute

Citocromo p450. Imagen: Jawahar Swaminathan and MSD staff at the European Bioinformatics Institute

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