Cambios epigenéticos en la enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer, desorden neuropsiquiátrico crónico que afecta a más de 26 millones de personas en todo el mundo, se caracteriza por la presencia de ciertos rasgos patológicos específicos, así como por la pérdida progresiva de habilidades cognitivas.

Las manifestaciones neuropatológicas del Alzhéimer han sido descritas en profundidad, sin embargo, las causas moleculares subyacentes siguen sin haber sido completamente clarificadas. Los estudios genéticos iniciales, centrados en rastrear la variación en la secuencia del ADN a lo largo del genoma, para encontrar polimorfismos asociados a la enfermedad o estudiar genes candidatos, han permitido la identificación de algunos de los factores genéticos involucrados en la enfermedad. Recientemente, la variación epigenética del genoma, que no conlleva cambios en la secuencia del ADN, ha capturado también un gran interés, debido a las evidencias de su participación en diversas patologías humanas, entre las que se encuentran algunas enfermedades neurológicas. A pesar de los controvertidos resultados preliminares, la evolución metodológica y la aparición de nuevas técnicas para estudiar la variación epigenómica permiten ahora estudiar el fenómeno a nivel global y analizar las posibles diferencias en una amplia variedad de tejidos y condiciones.

Dos recientes estudios colaborativos, ambos publicados en la revista Nature Neuroscience, abordan el análisis del estado de metilación del ADN (una de las principales marcas epigenéticas) en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer y concluyen en la existencia de modificaciones epigenéticas asociadas a la enfermedad.

En el estudio dirigido por David A. Bennett, de la Universidad Rush, EEUU, los investigadores se enfocaron en la identificación de regiones del genoma que estuvieran metiladas de forma diferente en relación a la neuropatología, o carga amiloide, del Alzhéimer. De este modo, utilizando muestras de corteza cerebral post-mortem de pacientes con la enfermedad, pudieron identificar 71 posiciones cromosómicas con la metilación alterada y asociada a la carga patológica del paciente. Además, la expresión de los genes localizados en las regiones identificadas también mostró cambios asociados a la enfermedad y un número significativo de estos genes estaban relacionados con redes génicas asociadas a la enfermedad de Alzheimer con anterioridad. Otro dato interesante es que los cambios observados en la metilación ocurren de forma temprana en la enfermedad, ya que aparecen también en pacientes que sin desarrollar todavía alteraciones cognitivas ya presentan la patología amiloide característica del Alzhéimer.

Parte de los resultados del trabajo fueron replicados en el estudio paralelo dirigido por Leonard C. Schalkwyk y Jonathan Mill, de la Universidad de Exeter, Reino Unido. En este, los investigadores llevaron a cabo un estudio de asociación del epigenoma completo, esto es de las variaciones en la metilación de todo el genoma humano, utilizando muestras de varias regiones cerebrales y de sangre, en 4 cohortes independientes.

Los investigadores detectaron cambios en la metilación en múltiples regiones, indicando su relevancia en la patogénesis de la enfermedad. Entre ellas, una de las asociaciones más significativas es la del gen ANK1, que mostró cambios en la metilación en la corteza cerebral pero no en el cerebelo (región protegida de la neurodegeneración en el Alzhéimer), ni en sangre.

Además, aunque la mayor parte de las regiones de metilación diferencial en cerebros post-mortem de pacientes con enfermedad de Alzheimer no mostraron diferencias en sangre, los investigadores observaron que en muestras de sangre obtenidas pre-mortem existía una metilación diferente, en múltiples localizaciones cercanas a genes implicados con expresión alterada en la enfermedad.

El estudio de la implicación epigenética en el desarrollo y avance de la enfermedad de Alzheimer se encuentra todavía en pañales. En este sentido, los dos trabajos publicados en Nature Neuroscience constituyen el análisis más amplio hasta la fecha de la variación epigenética del genoma asociada al Alzhéimer. Ambos concluyen, a partir de muestras de tamaño razonable para el tipo de material utilizado, en la existencia de cambios epigenómicos en las regiones cerebrales involucradas en la patología de la enfermedad y establecen unas bases sobre las que trabajar para estudiar más a fondo el papel de las modificaciones encontradas.

Referencias:

De Jager PL, et al. Alzheimer’s disease: early alterations in brain DNA methylation at ANK1,BIN1, RHBDF2 and other loci. Nat Neurosci. 2014 Aug 17. doi: 10.1038/nn.3786.

Lunnon K, et al. Methylomic profiling implicates cortical deregulation of ANK1 in Alzheimer’s disease. Nat Neurosci. 2014 Sep;17(9):1164-1170. doi: 10.1038/nn.3782.

Imagen: Jonathan Bailey, NHGRI (National Human Genome Research Institute)

Imagen: Jonathan Bailey, NHGRI (National Human Genome Research Institute)

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