Potencial terapéutico de la neuregulina-1 para la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth de tipo 1a

La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth es la neuropatía hereditaria motora y sensitiva más frecuente en la especie humana, afectando a 1 de cada 2500 personas. Esta enfermedad afecta a los nervios periféricos que transmiten información a los músculos y órganos sensoriales de las extremidades.

La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth de tipo 1a (CMT1A)  se debe a la presencia, en los pacientes, de una copia extra del gen PMP22 (peripheral myelin protein 22), lo que produce la sobreexpresión de la proteína de mielina periférica 22, alterando la función y estructura de los axones de los nervios periféricos. Así, los nervios se degeneran y pierden la capacidad de comunicarse con las extremidades, causando la debilidad muscular y la atrofia de las extremidades características de la enfermedad. En el caso de los nervios sensitivos, la degeneración produce la reducción en la capacidad de sentir calor, frío y dolores.

Investigadores de la Universidad de Göttingen, Alemania, han analizado el desarrollo de las células de Schwann, encargadas de la producción de mielina, en un modelo de rata de la enfermedad y encontrado que estas células, críticas para la función de los nervios periféricos, sufren defectos durante su diferenciación como consecuencia del desequilibrio entre dos rutas moleculares de señalización.

En el modelo en rata, donde se sobreexpresa el gen Pmp22, se observó que durante el desarrollo temprano los mutantes presentaban un fenotipo desmielinizante con un reducido número de axones cubiertos con mielina. Al evaluar las posibles rutas moleculares implicadas, el equipo obtuvo una disminución de la actividad de la ruta PI3K-Akt, seguida de una inducción de la señalización mediada por Mek-Erk. Puesto que la ruta PI3-Akt regula negativamente a la ruta Mek-Erk, los investigadores plantearon la hipótesis de que la reactivación de PI3-Akt rescataría el proceso de diferenciación de las células de Schwann.

Tras la confirmación farmacológica de la hipótesis, en células en cultivo, el equipo decidió utilizar un activador de la ruta que estuviera presente en condiciones fisiológicas. El candidato fue la neuregulina 1 de tipo 1 soluble (NRG1),  factor de crecimiento producido por las células nerviosas que actúa como señal de maduración de las células de Schwann. Para este compuesto existe una forma recombinante considerada clínicamente segura en la especie humana, que ha sido probada en dos ensayos clínicos de fase dos,  enfocados en enfermedades cardiovasculares.

Los investigadores observaron que el tratamiento con neuregulina 1 durante un corto periodo de tiempo del desarrollo postnatal mejora la diferenciación de las células de Schwann, además de proteger los axones durante la edad adulta, por lo que proponen que un tratamiento equivalente en los pacientes de CMT1A podría retrasar el curso de la enfermedad.

Además, el tratamiento con NRG1 podría resultar también beneficioso para el tratamiento de otras enfermedades que afectan al sistema nervioso periférico y la diferenciación de las células de Schwann.

Referencia:  Fledrich R, et al. Soluble neuregulin-1 modulates disease pathogenesis in rodent models of Charcot-Marie-Tooth disease 1A. Nat Med. 2014 Aug 24. doi: 10.1038/nm.3664.

Fuente: http://www.mpg.de/8379467/Charcot-Marie-Tooth-neuregulin

Neurona recubierta de mielina. Roadnottaken at the English language Wikipedia [GFDL (http://www.gnu.org/copyleft/fdl.html) or CC-BY-SA-3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/)], via Wikimedia Commons

Neurona recubierta de mielina. Imagen: Roadnottaken at the English language Wikipedia [GFDL (http://www.gnu.org/copyleft/fdl.html) or CC-BY-SA-3.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/)], via Wikimedia Commons

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