Variabilidad genética en la respuesta al tratamiento del VIH con el fármaco maraviroc

Un estudio del Johns Hopkins Medicine University School of Medicine, EEUU, sugiere que muchas personas podrían no recibir dosis efectivas del fármaco maraviroc, utilizado en el tratamiento del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

El maraviroc  bloquea la interacción de proteínas del VIH con el receptor CCR5 de la membrana de los linfocitos T, inhibiendo la entrada del virus a las células,  por lo que se utiliza para el tratamiento del VIH, en combinación con otros compuestos. Además, debido a ser el único antagonista conocido del receptor CCR5 y puesto que su distribución por el organismo llega hasta los tractos reproductivo y colorrectal, los principales focos de la transmisión del virus por contacto sexual, el maraviroc se considera también un potencial agente profiláctico.

El citocromo p450 3A5 (CYP3A5) interviene en el metabolismo del maraviroc, facilitando su eliminación del organismo. Para CYP3A5 existen diferencias poblacionales importantes en el número de copias o variantes funcionales. Así, la mayor parte de las personas de origen europeo-americano carecen de copias funcionales, mientras que la mitad de las de origen afroamericano tienen dos copias activas. Por lo tanto, tanto la respuesta como la dosis necesaria para la efectividad de los fármacos en cuyo metabolismo está implicado CYP3A5, pueden variar entre poblaciones.

Debido a que los participantes de los estudios en los que se determinaron las dosis de maravidoc necesarias para el tratamiento del VIH eran principalmente de origen europeo, los investigadores del Johns Hopkins Medicine University School of Medicine plantearon que las dosis recomendadas podrían ser insuficientes para las personas con dos copias funcionales de CYP3A5, ya que en estas personas el fármaco sería metabolizado demasiado deprisa.

Para probar su hipótesis, el equipo agrupó 24 voluntarios en función del número de copias activas de CYP3A5 y evaluaron los niveles del fármaco en sangre, en diferentes tiempos. De este modo, observaron que los individuos con dos copias funcionales presentaban una menor concentración de maraviroc, insuficiente para resultar efectivo frente al virus.

A pesar del reducido tamaño de la muestra del estudio, los resultados apuntan claramente a que la presencia de diferentes variantes de CYP3A5 está relacionada con la respuesta al tratamiento con maraviroc. De confirmarse estos resultados un simple análisis genético permitiría determinar la dosis más adecuada para cada paciente, lo cual es especialmente relevante para  los  afroamericanos, los cuales constituyen el principal grupo poblacional afectado por el VIH y los que, según estos resultados preliminares, podrían no estar recibiendo la dosis necesaria.

Por último, un reciente estudio sugiere que el tratamiento combinado de maraviroc y un fármaco que bloquea la proteína VEGF, puede ser efectivo para prevenir la metástasis en pacientes con  cáncer de mama. En caso de confirmarse los datos preliminares y de abordar su utilización a nivel clínico, habrá que considerar también en el tratamiento de estos pacientes, la existencia de diferentes variantes de CYP3A5 para poder determinar las dosis adecuadas a cada paciente en función de su genotipo.

Referencias:

Lu Y, et al. Cytochrome P450 3A5 Genotype Impacts Maraviroc Concentrations in Healthy Volunteers. Drug Metab Dispos. 2014 Aug 12.pii: dmd.114.060194.

Lee E, et al. Breast cancer cells condition lymphatic endothelial cells within pre-metastatic niches to promote metastasis. Nat Commun. 2014 Sep 2;5:4715. doi: 10.1038/ncomms5715. PubMed PMID: 25178650.

Fuentes:

http://www.hopkinsmedicine.org/news/media/releases/dosage_of_hiv_drug_may_be_ineffective_for_half_of_african_americans

http://www.eurekalert.org/pub_releases/2014-09/jhm-btf090214.php

Linfocito T infectado por VIH By NIAID/NIH (NIAID Flickr's photostream) [Public domain], via Wikimedia Commons

Linfocito T infectado por VIH By NIAID/NIH (NIAID Flickr’s photostream) [Public domain], via Wikimedia Commons

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