Nueva información sobre las causas del síndrome del X Frágil

El síndrome del X frágil, que afecta a uno de cada 4.000 recién nacidos varones y una de cada 8.0000 recién nacidas, está causado en su mayoría por la expansión de repeticiones del trinucleótido CGG en la región reguladora del gen FMR1 (fragile X mental retardation 1). Aunque lo normal es tener entre 6 y 54 repeticiones, los pacientes con la enfermedad tienen más de 200 repeticiones y en ellos, el tramo de repeticiones ha sufrido un proceso de metilación que actúa como una señal para impedir la expresión del gen, con la consiguiente carencia de proteína FMR1.

Existen también, personas portadoras de premutaciones, esto es, de un número de repeticiones mayor de lo normal, entre 55 y 200, cuya inestabilidad en esa región del ADN puede dar lugar a la expansión de la repetición de trinucleótidos durante la formación de las células germinales y en los estadíos tempranos de la embriogénesis. En el primero de los casos, la expansión a partir de una premutación se produce exclusivamente a través de la transmisión materna. En el caso de que la expansión se produzca durante la embriogénesis, los individuos afectados serán mosaicos, ya que no todas sus células contendrán la expansión.

Un estudio del Albert Einstein College of Medicine, de la Universidad Yeshiva, EEUU sugiere que un cambio de un único nucleótido en una región de origen de la replicación del ADN, localizada cerca del gen FMR1, podría aumentar el riesgo a desarrollar las expansiones de repeticiones de ADN responsables del síndrome del X Frágil.

En un estudio anterior, el mismo grupo había encontrado un punto de inicio de la replicación cercano a la región reguladora del gen FMR1 cuya ausencia provocaba una alteración en la progresión de la horquilla de replicación durante la duplicación del ADN.

En el trabajo publicado esta semana en The Journal of Cell Biology, los investigadores determinaron que el mencionado sitio de replicación localizado aguas arriba del gen FMR1 solapa con un SNP, ss71651738, asociado a la expansión de CGGs.  El equipo observó que tanto los fibroblastos como las células madre embrionarias con expansiones patológicas asociadas al síndrome del X frágil contienen la variante C del SNP y carecen del sitio de inicio de la replicación, mientras que las células madre embrionarias normales o con la premutación contenían la variante T, así como un sitio de inicio de la replicación activo y funcional.

Ante la pregunta de cómo puede el cambio de un único nucleótido llevar a la inactivación de un sitio de inicio de la replicación, los autores indican que el polimorfismo podría alterar la unión y función de las proteínas que intervienen en el proceso de replicación. Además, también sugieren la presencia de otros factores, como errores en los mecanismos de reparación del ADN o fallos en la resolución de problemas durante la replicación.

Referencia: Gerhardt J, et al. Cis-acting DNA sequence at a replication origin promotes repeat expansion to fragile X full mutation. J Cell Biol. 2014 Sep 1;206(5):599-607. doi: 10.1083/jcb.201404157.

Imagen: National Institute of Mental Health (EEUU)

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