Tratamiento personalizado con inhibidores de quinasas para un subtipo de leucemia linfoblastoide

La leucemia linfoblástica aguda positiva para la traslocación Philadelphia, constituye un subtipo de leucemia linfoblástica de pronóstico pobre, con una elevada tasa de baja respuesta al tratamiento. Este subtipo de leucemia está  causado por una traslocación que afecta a los cromosomas 9 y 22. Como consecuencia de la reorganización cromosómica, se produce una fusión entre los genes BCR (breakpoint cluster región) y ABL (Abl proto-oncogen, non receptor) que da lugar a una proteína de fusión activa, que al igual que ABL tiene actividad enzimática de tirosina quinasa. Esta proteína aberrante interacciona con diversas proteínas celulares desencadenando un aumento en las divisiones celulares, y alterando los mecanismos de reparación del ADN, lo que en último término deriva en una fuerte inestabilidad genómica y cáncer.

Un estudio del St. Jude Children’s Research Hospital, EEUU, publicado en el New England Journal of Medicine, ha analizado la estructura genómica de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células B positiva para la traslocación Philadelphia y evaluado su respuesta al tratamiento con inhibidores de actividad tirosina quinasa, con resultados altamente prometedores.

Los investigadores analizaron el genoma de más de 1.700 pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células precursoras B, así como el de 154 pacientes con subtipo de traslocación Philadelphia.

La primera observación fue que un 10% de los niños y un 27% de los jóvenes adultos con leucemia linfoblastoide aguda resultaron positivos para la traslocación Philadelphia. Un 91% de estos pacientes con traslocación mostraban alteraciones genómicas activadoras de la señalización mediante quinasas o receptores de citoquinas. Además, el análisis genómico destinado a identificar qué genes o rutas se encontraban alterados en estos pacientes reveló la existencia de diferentes subtipos. Los datos sugieren que varios de los subtipos identificados son sensibles a terapias basadas en inhibidores de actividad tirosina quinasa: un 12% de los pacientes presentaban reorganizaciones genómicas que afectaban a los genes ABL1, ABL2, CSF1R (colony stimulating factor 1) y PDGFRB (platelet-derived growth factor receptor beta polypeptide), que pueden tratarse con el fármaco dasatnib e inhibidores relacionados; otros pacientes que tienen reorganizaciones que afectan a JAK2 (Janus kinase 2), EPOR (erythropoietin receptor) y otros genes, podrían ser potencialmente tratados con ruxolitinib.

Estos resultados abren la vía al desarrollo de ensayos clínicos en los que se pueda valorar el tratamiento con los inhibidores de actividad quinasa más adecuados para cada subtipo de este cáncer y de este modo mejorar las perspectivas de un grupo de pacientes que en la actualidad presentan un pronóstico más negativo. De momento, los autores indican que los pacientes tratados con inhibidores de actividad quinasa para los que había datos de respuesta clínica mostraron una rápida y duradera respuesta positiva.

“Mostramos que la leucemia linfoblástica aguda con traslocación Philadelphia es una enfermedad común que cubre un amplio espectro de edades e identificamos nuevas alteraciones genómicas que convergen en un puñado de rutas moleculares vulnerables al tratamiento con inhibidores de actividad tirosina quinasa,” indica Charles Mullighan, uno de los autores. “Los resultados marcan el camino para ensayos clínicos que podrían ayudar a transformar el pronóstico de los pacientes independientemente de su edad.”

Referencia: Roberts KG, et al. Targetable Kinase-Activating Lesions in Ph-like Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 2014 Sep 11;371(11):1005-1015.

Fuente: http://www.stjude.org/mullighan-all-rh?sc_icid=spot-mullighan-all

Imagen: National Human Genome Research Institute

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