Mutaciones en los genes SUN1 y SUN2 causan algunos casos de distrofia muscular Emery-Dreifuss

La distrofia muscular de Emery-Dreifuss es un desorden genético caracterizado por la presencia de debilidad muscular y problemas cardíacos para el que, en estos momentos, no hay cura ni tratamiento efectivo. Hasta la fecha, se habían identificado mutaciones responsables de la enfermedad en seis genes, en su mayoría relacionados con proteínas de la membrana que rodea al núcleo de las células musculares. Sin embargo, dichas mutaciones únicamente explican el 50% de los casos de distrofia muscular de Emery-Dreifuss. Además, la severidad de la enfermedad muestra variabilidad entre los pacientes que comparten una misma mutación, incluso entre los miembros de una misma familia, lo que apunta a la existencia de otros genes modificadores.

Los genes SUN1 (Sad1 and UNC84 domain containing 1) y SUN2 (Sad1 and UNC84 domain containing 2) codifican para componentes de la membrana nuclear que interaccionan con algunos de los productos de los genes responsables de causar distrofia muscular de Emery-Dreifuss, lo que plantea la posibilidad de que mutaciones en su secuencia sean también responsables de la enfermedad.

Esta hipótesis es la planteada y confirmada por un equipo de la Universidad de Leicester, Reino Unido, que ha publicado recientemente su trabajo en la revista PLOS Genetics. Los investigadores, en colaboración con otros grupos de Alemania, Italia y EEUU analizaron la secuencia de los genes SUN1 y SUN2 en 175 pacientes con distrofia muscular de Emery-Dreifuss y miopatías relacionadas en los que no se habían encontrado mutaciones en los seis genes responsables de la enfermedad ya identificados.

De este modo, encontraron 34 polimorfismos simples en la región codificante de los genes, de los que 18 daban lugar a cambios no sinónimos, es decir a aminoácidos diferentes, en la proteína resultante. A partir de datos genéticos, fenotípicos y/o funcionales, los investigadores encontraron evidencias del efecto patogénico de 10 de estas mutaciones.

Dada la variabilidad de la enfermedad en pacientes con la misma mutación responsable, los investigadores también evaluaron el efecto modificador de mutaciones en los genes SUN1 y SUN2 en pacientes para los que se habían encontrado mutaciones causales en otros genes. Así, pudieron observar que algunos de estos pacientes presentaban, en efecto, mutaciones en SUN1 y SUN2.

Por último, el equipo analizó el efecto de las mutaciones en SUN1 o SUN2 asociadas a la enfermedad a un nivel celular, in vitro. En primer lugar, observaron que las mutaciones alteran el movimiento del núcleo en fibroblastos, así como la reorientación del centrosoma implicado en la polaridad y motilidad. Además, en células de pacientes se producía una reducción de la interacción de SUN1 con otras proteínas de la cubierta nuclear. En segundo lugar, el equipo confirmó que las mutaciones en SUN1 son capaces de aumentar la severidad de los defectos producidos por mutaciones en otros de los genes responsables de la enfermedad.

Los resultados obtenidos, convierten a los genes SUN1 y SUN2 en nuevos genes implicados en la distrofia muscular de Emery-Dreifuss. Determinadas mutaciones en ambos genes causan la enfermedad y además modifican su severidad cuando está causada por mutaciones en otros genes. El trabajo muestra que las proteínas mutantes resultantes interfieren con las conexiones entre el núcleo y el resto de la célula, lo que hace que el núcleo no esté correctamente posicionado. Esto daña más al núcleo y altera el proceso de contracción muscular, lo que produce los síntomas observados.

“Creemos que la correcta posición del núcleo en la célula muscular puede contribuir a causar los síntomas de la distrofia muscular de Emery-Dreifuss,“ indica Sue Shackleton, directora del estudio. “Aunque es necesario investigar este mecanismo potencial para la enfermedad, para aumentar nuestro conocimiento de cómo se posicionan los núcleos de las células musculares normales, nuestros resultados ofrecen la posibilidad de una nueva diana terapéutica para el tratamiento de la enfermedad en el futuro.”

Referencia: Meinke P,et al. Muscular Dystrophy-Associated SUN1 and SUN2 Variants Disrupt Nuclear-Cytoskeletal Connections and Myonuclear Organization. PLoS Genet. 2014 Sep 11;10(9):e1004605. doi: 10.1371/journal.pgen.1004605

Fuente: http://www.eurekalert.org/pub_releases/2014-09/uol-ngt090914.php

Tres fibras musculares, de las cuales la central carece de una proteína asociada a desórdenes musculares. Imagen: Christopher Pappas and Carol Gregorio, University of Arizona

Tres fibras musculares, de las cuales la central carece de una proteína asociada a desórdenes musculares. Imagen: Christopher Pappas and Carol Gregorio, University of Arizona

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