Descubierta una ruta molecular relacionada con la resistencia al fármaco sorafenib

En la mayoría de los tumores sólidos, la aparición de resistencia a los fármacos citotóxicos o terapias moleculares está considerada como algo inevitable. Identificar las bases biológicas responsables de dicha resistencia se convierte, por tanto, en algo crítico para poder hacerle frente o plantear tratamientos complementarios o alternativos.

Utilizando el carcinoma hepático como prototipo de los tumores sólidos resistentes al tratamiento, un estudio, liderado por Lars Zenker de la Universidad de Tübingen, Alemania, ha identificado una ruta molecular implicada en la resistencia al fármaco sorafenib.

Los investigadores desarrollaron una plataforma con la que rastrear, mediante ARN de interferencia, en un modelo de ratón con carcinoma hepático, qué genes afectan a la eficacia del fármaco sorafenib, único tratamiento sistémico aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EEUU. La técnica permitía evaluar qué genes aumentaban la sensibilidad de las células tumorales al fármaco, al ser inhibida su expresión por la unión de pequeños fragmentos de ARN complementarios al ARN mensajero del gen.

De este modo, el equipo identificó el gen Mapk14 o p38α, que codifica para un miembro de la familia de las MAP quinasas, con funciones variadas como la inhibición del ciclo celular o la inducción de senescencia, apoptosis, e incluso proliferación de células cancerosas. La inactivación, mediante ARN de interferencia, de Mapk14 dentro del tumor aumentó la eficacia del sorafenib, al obtenerse un menor crecimiento del tumor y una mayor esperanza de vida.

Puesto que existen diferentes inhibidores farmacológicos de Mapk14, los investigadores decidieron testar si el tratamiento de sorafenib con inhibidores de Map14 podía ser utilizado como terapia para el carcinoma hepático. Tanto en el modelo de ratón, como en líneas celulares humanas de cáncer de distinta composición genética, el tratamiento combinado del sorafenib con los inhibidores de Mapk14 resultó altamente efectivo. El equipo analizó entonces el mecanismo por el cual la actividad de Mapk14 estaba asociada a la aparición de resistencia y descubrió que era debido a la activación por parte de Mapk14 de la ruta de señalización Mek-Erk y Atf2 (activating transcription factor 2). Además, los resultados obtenidos señalaron a Atf2 como biomarcador para predecir qué pacientes desarrollarán una respuesta pobre al tratamiento con sorafenib.

Puesto que la inhibición de Mapk14 recupera la sensibilidad del tumor al sorafenib, los autores del trabajo son positivos para su inclusión en ensayos clínicos en los que los pacientes podrían recibir el tratamiento estándar con sorafenib y además analizar la utilidad del bloqueo de Mapk14. En la actualidad, se dispone de inhibidores específicos para Mapk14 que no muestran toxicidad para los pacientes, lo que aumentaría su potencial para el tratamiento de pacientes en los que el carcinoma hepático se produce en situación de hígado cirrótico, o en los que la función del hígado está comprometida.

Referencia: Rudalska R, et al. In vivo RNAi screening identifies a mechanism of sorafenib resistance in liver cancer. Nat Med. 2014 Sep 14. doi: 10.1038/nm.3679.http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.3679.html

Molécula de sorafenib

Molécula de sorafenib

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