Variabilidad genética en la reacción al tratamiento con inmunosupresores del tipo tiopurina

Un 4% de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal que son tratados con azatioprina o mercaptopurina desarrollan pancreatitis, inflamación del páncreas que puede resultar fatal. Ambos fármacos, de la familia de las tiopurinas, resultan altamente eficaces para suprimir el sistema inmune, no sólo en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino, sino también para evitar el rechazo después de trasplantes de órganos sólidos o como terapia para la artritis reumatoide.

Un estudio internacional liderado por la Universidad de Exeter y la Royal Devon and Exeter NHS Foundation Trust, Reino Unido, ha identificado un marcador genético que aumenta considerablemente el riesgo a desarrollar pancreatitis tras el tratamiento con azatioprina o mercaptopurina, lo que podría contribuir a reconocer de forma temprana qué pacientes necesitan un seguimiento más preciso o necesitarán terapias alternativas.

Los investigadores llevaron a cabo un estudio de asociación del genoma completo en el que compararon las frecuencias de variantes genéticas presentes en 172 pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal que habían desarrollado pancreatitis tras tres meses de tratamiento con azatiopurina y mercaptopurina, con las correspondientes en más de 2.000 pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, utilizados como controles.

El análisis de casi tres millones de polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) reveló la existencia de asociación entre varios SNPs en la región génica correspondiente a los antígenos leucocitarios humanos de clase 2 con el riesgo a desarrollar pancreatitis como respuesta al tratamiento con tiopurinas. Entre los SNPs, el que mostró mayores diferencias fue el denominado rs2647087. Para este polimorfismo, los resultados indican que los pacientes heterocigotos tienen aproximadamente 2.5 veces más probabilidad de desarrollar pancreatitis y los homocigotos para el alelo de riesgo hasta 5 veces más que los individuos homocigotos para el alelo común. Esto se traduce, como indican los autores, en que en una muestra de 1.000 pacientes, habrá 77 homocigotos para el alelo de riesgo, cada uno de los cuales tendrá una probabilidad de 17% de desarrollar pancreatitis.

“Nuestra colaboración, que incluye médicos clínicos de todo el mundo, trata de identificar pruebas que permitan a los doctores predecir qué pacientes desarrollarán efectos secundarios graves. Ahora podemos, teóricamente, identificar qué pacientes podrían tener un riesgo aumentado a desarrollar pancreatitis. Esperamos que este test pueda derivar en una herramienta o kit de análisis del ADN que también evalúe otros efectos secundarios de estos fármacos, como el daño hepático o el número de leucocitos de la sangre. Entonces podríamos ser capaces de utilizarlo para identificar a pacientes de alto riesgo y en última instancia, salvar vidas,” afirma Graham Heap primer autor del trabajo.

Aunque esta no es la primera vez que un estudio de asociación del genoma completo permite obtener variantes genéticas de utilidad clínica frente a la respuesta adversa a tratamientos farmacológicos, sí es el primer caso en el que se utiliza para identificar variantes asociadas al desarrollo de pancreatitis como respuesta a un fármaco. El estudio,  además, representa un buen ejemplo de colaboración entre personal clínico e investigadores con el objetivo común de mejorar los tratamientos para los pacientes.

Referencia :Heap GA, et al. HLA-DQA1-HLA-DRB1 variants confer susceptibility to pancreatitis induced by thiopurine immunosuppressants. Nat Genet. 2014 Sep 14. doi: 10.1038/ng.3093.

Fuente: http://www.exeter.ac.uk/news/featurednews/title_411647_en.html

Imagen: National Human Genome Research Institute

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