Drosophila como herramienta para identificar mutaciones responsables de enfermedades humanas raras

Drosophila melanogaster, comúnmente conocida como “la mosca de la fruta”, constituye uno  de los principales animales modelo en el estudio de las enfermedades humanas. Durante los últimos años, la existencia de numerosos genes que realizan funciones paralelas en la mosca y el ser humano, ha permitido la identificación de genes responsables de rutas metabólicas del desarrollo o genes importantes para el sistema nervioso.

En la actualidad, la combinación del análisis genómico de Drosophila con la información del genoma humano se presenta como una herramienta de gran potencial, ya que se podrían rastrear mutaciones que tienen un efecto patológico sobre el sistema de interés (por ejemplo, el sistema nervioso) en la mosca y posteriormente determinar si los genes que contienen dichas mutaciones tienen genes homólogos en el ser humano y, lo que es más importante, si mutaciones en esos genes humanos son responsables de causar enfermedades humanas.

Un trabajo del Baylor College of Medicine, dirigido por Michael T Wangler y Hugo J Bellen, utiliza esta aproximación y combina rastreos de mutaciones asociadas a funciones del sistema nervioso en mosca con información genómica de pacientes con enfermedades no resueltas, logrando identificar mutaciones responsables de la enfermedad en seis de las familias analizadas.

Los investigadores llevaron a cabo una mutagénesis química inducida, que permitió la obtención de casi 6.000 líneas de Drosophila con mutaciones letales recesivas en el cromosoma X. A continuación, analizaron dichas líneas para identificar cuáles contenían mutaciones que afectaran al desarrollo, función y mantenimiento del sistema nervioso. Mediante técnicas genéticas y de secuenciación del genoma completo, pudieron aislar más de 600 mutaciones, localizadas en 165 genes.

“Normalmente, mapear mutaciones inducidas químicamente es cómo buscar una aguja en un pajar y es la principal barrera en el mapeo de mutaciones obtenidas de rastreos en mosca a gran escala,” indica Hugo Bellen, uno de los codirectores del trabajo. “Combinar un mapeo más burdo con la secuenciación del genoma completo facilita enormemente el esfuerzo.”

Al cruzar la información de los genes identificados con las bases de datos de información genómica humana, el equipo observó que un 93% de los genes de mosca encontrados tenían genes homólogos humanos, y que los genes humanos homólogos de 48 de los genes de la mosca identificados estaban asociados con enfermedades humanas. Estos resultados señalaron la eficacia del rastreo, al indicar que los genes obtenidos en el rastreo están conservados y que muchos de sus homólogos están implicados en enfermedades. “Fue asombroso ver cómo la información biológica y genómica obtenida de las moscas pudo ser empleada para identificar lesiones moleculares responsables de desórdenes genéticos,” afirma Manish Jaiswal uno de los autores del trabajo.

El siguiente paso de los investigadores fue combinar la información obtenida en Drosophila con bases de datos de secuenciación de exomas (fracción del genoma que se traduce en proteínas) de pacientes con enfermedades mendelianas no diagnosticadas, para los que no se conoce la causa genética exacta. De este modo identificaron y confirmaron las mutaciones responsables de las enfermedades de seis familias, localizadas en tres genes diferentes: mutaciones en el gen DNM2 (identificado a través de su homólogo Drosophila shibire) son responsables de la enfermedad Charcot-Marie-Tooth;  el análisis de uno de los homólogos humanos de Drosophila ocelliless llevó a la identificación del gen CRX como responsable de tres casos de maculopatía en ojo de buey; y mutaciones en el gen ANKLE2 (homólogo de dANkle2) causan un tipo de microcefalia. Otras mutaciones están siendo confirmadas en la actualidad.

“Ahora sabemos que muchos genes esenciales para la viabilidad de las moscas están asociados a enfermedades humanas, especialmente genes de la mosca que tienen múltiples homólogos humanos,” añade Shinya Yamamoto, también autor del trabajo.

“Inicialmente, cuando un grupo de nosotros nos reunimos para discutir la posibilidad de fusionar la información genómica humana y la de Drosophila, pudimos sentir la emoción palpable de hacer algo que no había sido posible antes,” comenta Michael T Wangler.

Los resultados indican, no sólo que la aproximación es posible, sino que el potencial de combinar la información genética y las prestaciones de una conocida especie modelo como es Drosophila melanogaster con información genómica referente a pacientes humanos, es muy elevado y podría contribuir al diagnóstico de más enfermedades genéticas.

Referencia: Yamamoto S, et al. A Drosophila genetic resource of mutants to study mechanisms underlying human genetic diseases. Cell. 2014 Sep 25;159(1):200-14. doi: 10.1016/j.cell.2014.09.002.

Fuente: https://www.bcm.edu/news/genetics/fly-genetics-human-neurological-disease-genes

Drosophila melanogaster (National Institute of General Medical Sciences)

Drosophila melanogaster (National Institute of General Medical Sciences)

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