Leucemia: una batalla entre diferentes reguladores génicos

La hematopoyesis o formación y maduración de los tipos celulares sanguíneos, es un proceso de diferenciación jerárquico plenamente caracterizado, en el que participan diferentes programas de expresión génica que confieren a las poblaciones celulares una identidad característica y única. En el cáncer, sin embargo, la diferenciación celular se ve alterada, lo que lleva a las células a adoptar una identidad maligna.

Utilizando como modelo un subtipo de leucemia mieloide aguda, un trabajo de la Universidad de Birmingham y de la Universidad de Newcastle, Reino Unido, aborda por qué las células leucémicas no se desarrollan en células sanguíneas normales.

En el estudio, los investigadores utilizaron una línea celular con una translocación cromosómica que afectaba a los cromosomas 8 y21, presente en aproximadamente un 10% de las leucemias mieloides agudas. Esta reorganización cromosómica genera una proteína de fusión oncogénica, RUNX1/ETO, cuya función de regulador de la expresión difiere sustancialmente de las proteínas RUNX1 y ETO originales. Estudios previos indicaban que la proteína de fusión se asocia con múltiples factores involucrados en la regulación de genes de las célula madre hematopoyéticas, sin embargo su papel en la maduración de estas células y los mecanismos por los que se convierten en células leucémicas, no eran conocidos.

A través del análisis de los perfiles de expresión y de la interacción con el ADN de las proteínas normales o la proteína de fusión, los investigadores observaron que la proteína de fusión y la proteína RUNX1 regulan a los mismos genes, pero difieren en los activadores o represores que reclutan para llevar a cabo su función. Como consecuencia, RUNX1 y la proteína de fusión RUNX1/ETO compiten por los mismos lugares del genoma. Dada la oposición de sus funciones, esto crea un desequilibrio en la regulación génica que desemboca en la alteración del desarrollo de las células hematopoyéticas.

“Lo que sucede en la célula leucémica es fundamentalmente una batalla entre los dos reguladores por la supremacía, y el mutante gana la mayor parte del tiempo,” indica Constanze Bonifer, profesora de la Universidad de Birmingham y codirectora del trabajo. “La situación es agravada por el regulador normal, que intenta compensar la derrota y que, con eso cambia la respuesta de genes que de otra forma no se verían alterados por el regulador anormal. De forma simple, el resultado es un embrollo. Las células se confunden y no se pueden desarrollar en células sanguíneas maduras.”

Los investigadores se plantearon entonces si eliminando la proteína de fusión se recuperaría el programa de expresión normal. En efecto, la supresión de RUNX1/ETO provoca una redistribución de los complejos de los factores de transcripción y recupera la red transcripcional de forma que las células puede diferenciarse de forma normal. Este mecanismo tiene especial interés para el desarrollo de terapias potenciales para combatir la leucemia.

“Un regulador aberrante reprograma miles de genes. Si utilizarlo como diana revierte los cambios que provoca en la línea celular, entonces, en última instancia apuntaría a nuevas vías hacia un tratamiento preciso de la leucemia,” indica Olaf Heidenreich, profesor de la Universidad de Newcastle y también codirector del trabajo. “Sabiendo que la línea de producción puede ser restaurada a una función normal nos da una esperanza real. Por supuesto que es mucho más sencillo de conseguir en el laboratorio que en el cuerpo humano. Pero ahora que sabemos cómo funciona, podemos suministrar inhibidores a los reguladores mutados. Crear uno que funcione es el siguiente paso que tenemos que conseguir.”

Referencia: Ptasinska A, et al. Identification of a Dynamic Core Transcriptional Network in t(8;21) AML that Regulates Differentiation Block and Self-Renewal. Cell Rep. 2014 Sep 17. pii: S2211-1247(14)00687-1. doi:10.1016/j.celrep.2014.08.024.

Fuente: http://www.birmingham.ac.uk/news/latest/2014/09/The-war-on-leukaemia-19-09-14.aspx

Células humanas con leucemia mieloide aguda. Imagen: Laboratorio del Dr. Liotta. National Cancer Institute. NCI visuals. National Institute of Health, EEUU

Células humanas con leucemia mieloide aguda. Imagen: Laboratorio del Dr. Liotta. National Cancer Institute. NCI visuals. National Institute of Health, EEUU

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