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Los fármacos epigenéticos podrían ser útiles para el tratamiento de ciertos tumores

Autores: Juan Huertas-Martínez, Santiago Rello-Varona, David Herrero-Martín, Ignasi Barrau, Silvia García-Monclús, Miguel Sáinz-Jaspeado, Laura Lagares-Tena, Yaiza Núñez-Álvarez, Silvia Mateo-Lozano, Jaume Mora, Josep Roma, Nuria Toran, Sebastian Moran, Roser López-Alemany, Soledad Gallego, Manel Esteller, Miguel A. Peinado, Xavier García del Muro y Òscar Martínez Tirado

El Rabdomiosarcoma (RMS) es un tipo de sarcoma de partes blandas raro que afecta principalmente, a niños. Errores durante la diferenciación miogénica de las células madre mesenquimales estarían detrás del origen del tumor. Existen dos subtipos mayoritarios: RMS embrionario (ERMS) y alveolar (ARMS) que se caracterizan por presentar diferentes características morfológicas, genéticas y moleculares y, más importante aún, diferentes pronósticos clínicos. El subtipo ERMS se caracteriza por la pérdida de heterozigosidad en el cromosoma 11 y un mejor pronóstico. El ARMS está caracterizado por la presencia de una translocación cromosómica específica t(2;13)(q35;q14) o t(1;13)(p36;q14) que genera una proteína quimérica resultado de una fusión entre los factores de transcripción PAX3 o PAX7 y FOXO1. Esta proteína PAX3/7-FOXO1 actúa como oncoproteína promoviendo la transformación neoplásica de las células.

Caveolina-1 (CAV1) es el principal componente estructural de las caveolas en la membrana celular (invaginaciones que concentran distintos elementos proteicos con funciones específicas y localizadas). Esta proteína participa en una gran variedad de procesos: transporte vesicular, metabolismo del colesterol, migración celular, entre otros. Se ha descrito que, en diferentes tipos de cáncer, puede regular el ciclo celular así como la transducción de señales intracelulares. La direccionalidad de su actuación es dependiente del contexto celular, habiendo sido identificada como oncoproteína o cómo supresor de tumores en distintos modelos celulares. Hasta ahora el papel de CAV1 había sido poco estudiado en el RMS, sabiendo que su expresión se limitaba al subtipo ERMS, aunque poco se sabía sobre lo que sucedía en el subtipo ARMS.

El Grupo de Investigación en Sarcomas del Institut de Investigaciò Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), liderado por el Dr. Òscar Martínez Tirado, analizó 70 muestras de pacientes y diferentes líneas celulares que incluían diferentes tipos de RMS, lo que permitió observar que la expresión de CAV1 en el subtipo ARMS era nula o muy baja. El estudio epigenético del promotor de CAV1 reveló que se encuentra hipermetilado en líneas celulares de ARMS, aunque no se pudo ver dicha hipermetilación en muestras tumorales de pacientes. Al tratar las células con el inhibidor de las ADN metiltransferasas 5-AZA-2’-desoxicicitidina (5-aza-dC), que cambia el patrón de metilación, se observó un incremento de la expresión de CAV1. Los resultados no descartan que la inhibición epigenética en líneas celulares sea un evento secundario a otros procesos de inhibición que actuarían en los tumores originales (como el control por microARN o la degradación proteasomal) pero vienen a confirmar el interés de CAV1 cómo posible diana en ARMS.

Para estudiar el papel de CAV1 en ARMS se transfectaron diferentes líneas celulares de ARMS. Las líneas de ARMS transfectadas (RH4, RH41 y RH28) con CAV1 presentan un fenotipo miogénico más diferenciado y una capacidad clonogénica reducida, respecto a las no transfectadas. La reintroducción de CAV1 acentúa el fenotipo miogénico e incrementa el número de células apoptóticas en condiciones de diferenciación (sin suero), además de desplazar el ciclo celular hacia la fase G2/M.

Se conoce que el principal papel supresor de tumores de CAV1 está relacionado con el bloqueo de la actividad de las protein-quinasas activadas por mitógenos (MAPKs). La defosforilación de ERK, una conocida MAPK, es fundamental durante el proceso de miogénesis. El estado de fosforilación de dicha proteína se reduce en las células transfectadas con CAV1, tanto en condiciones de crecimiento como de diferenciación. Al analizar otros marcadores de diferenciación muscular se vio un incremento en los niveles de CAV3 en ambas condiciones de cultivo. MyHC (Myosin Heavy Chain) presenta en las líneas celulares transfectadas una mayor expresión a las 120h de cultivo en condiciones de diferenciación comparándola con los controles. Por tanto, la reintroducción de CAV1 bloquearía la fosforilación de ERK, retrasando el crecimiento celular y promoviendo un fenotipo miogénico más diferenciado.

Los resultados in vivo mediante el xenotransplante de las líneas celulares transfectadas en ratones imunodeprimidos mostraron que las células que expresaban CAV1 originaban tumores de tamaño significativamente inferior a los que no la expresaban. La expresión de marcadores de proliferación en los tumores que expresaban CAV1 era inferior a la de aquellos que no la expresaban. Adicionalmente se comprobó que la expresión de MyHC era superior en aquellos tumores que expresaban CAV1. Nuestro estudio sugiere que CAV1 podría funcionar como un supresor de tumores en ARMS. La reexpresión de CAV1, mediante fármacos epigenéticos permitiría impedir la proliferación del tumor en los pacientes.

Referencia: Huertas-Martínez J, et al. Caveolin-1 is down-regulated in alveolar rhabdomyosarcomas and negatively regulates tumor growth. Oncotarget 2014; 5

Afiliaciones:

Grupo de Investigación de Sarcomas. Laboratorio de Oncología Molecular. Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), Barcelona: Juan Huertas-Martínez, Santiago Rello-Varona, David Herrero-Martín, Ignasi Barrau, Silvia García-Monclús, Miguel Sáinz-Jaspeado, Laura Lagares-Tena, Roser López-Alemany, Xavier García del Muro, Òscar Martínez Tirado

Laboratorio de Cáncer del Desarrollo, Hospital Sant Joan de Déu, Barcelona: Silvia Mateo-Lozano, Jaume Mora

Unidad de Investigación Biomédica, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona: Josep Roma, Nuria Toran

Programa de Biología y Epigenética del Cáncer (PEBC), Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), Barcelona: Sebastián Moran, Manel Esteller

Instituto de Medicina Predictiva y Personalizada del Cáncer, Barcelona: Miguel A. Peinado

fármacos epigenéticos

Inmunohistoquímica de MyHC en tumores inducidos con células transfectadas con CAV1. Imagen: Grupo de Investigación de Sarcomas. Laboratorio de Oncología Molecular. Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), Barcelona

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