Pez cebra como modelo de enfermedades raras

Una de las mayores limitaciones en la búsqueda de genes responsables de enfermedades mediante la utilización de las últimas tecnologías de secuenciación es la comprobación funcional, la confirmación de que un cambio y no otro es el responsable de la aparición de una enfermedad. Los datos obtenidos a partir de la secuenciación, bien de genomas, de exomas o de paneles de genes, se consiguen con relativa facilidad y rapidez, sin embargo, a menudo las variantes encontradas tienen que ser catalogadas como de significación incierta, al no poder llevar a cabo una anotación funcional. En ese contexto, los modelos animales pueden contribuir a determinar si una variante concreta afecta a algún proceso o función relacionados con una enfermedad.

El pez cebra o Danio rerio presenta muchas ventajas para su utilización como modelo: el embrión es transparente, tiene alta capacidad reproductiva, y su desarrollo es rápido. Un reciente estudio publicado en la revista Genetics indica cómo la utilización de un modelo en  pez cebra puede ayudar en la determinación del efecto de mutaciones potencialmente patogénicas identificadas mediante técnicas de secuenciación de última generación, permitiendo caracterizar enfermedades extremadamente raras.

Los investigadores, liderados por Susan Brooks del Rutgers Robert Wood Johnson Medical School, EEUU, partían de una familia con un patrón de herencia ligado al cromosoma X para un conjunto de defectos del sistema nervioso que incluían microcefalia, convulsiones y retraso del crecimiento. Con el objetivo de aislar la causa genética, el equipo aplicó un panel diagnóstico de secuenciación que incluía 82 genes del cromosoma X asociados a discapacidad intelectual. La prueba identificó un cambio nucleotídico en el gen RPL10, que codifica para la proteína ribosomal 60S L10, previamente considerado gen candidato para el autismo. La búsqueda del cambio en los otros miembros de la familia reveló que éste cosegregaba con la enfermedad, no obstante, los análisis y predicciones bioinformáticos resultaban ambiguos, por lo que no estaba claro que la mutación afectara la función de la proteína.

Susan Brooks, directora del trabajo, contactó entonces con Erica Davis del Centro de Modelado de Enfermedades Humanas de la Universidad Duke, cuyo equipo desarrolló un modelo en pez cebra para la mutación. Al alterar la función del gen del pez cebra homólogo a RPL10, los investigadores observaron que los peces presentaban una reducción en el tamaño de la cabeza, efecto que podía ser rescatado expresando el gen RPL10 humano.

Así, los resultados proporcionan evidencias de que la mutación identificada causa pérdida de función en la proteína y probablemente sea la causa de la enfermedad de la familia, además de confirmar la utilidad del pez zebra como modelo para estudiar el efecto de mutaciones con posible papel en enfermedades humanas extremadamente raras.

Referencia: Brooks SS, et al. A Novel Ribosomopathy Caused by Dysfunction of RPL10 Disrupts Neurodevelopment and Causes X-Linked Microcephaly in Humans. Genetics. 2014 Oct;198(2):723-33. doi: 10.1534/genetics.114.168211.

Fuente: http://www.genetics-gsa.org/news/templates/?a=210&z=1

Embriones de pez zebra. By Adam Amsterdam, Massachusetts Institute of Technology, Boston, Massachusetts, United States. [CC-BY-2.5 (http://creativecommons.org/licenses/by/2.5) or CC-BY-2.5 (http://creativecommons.org/licenses/by/2.5)], via Wikimedia Commons

Embriones de pez zebra. By Adam Amsterdam, Massachusetts Institute of Technology, Boston, Massachusetts, United States. [CC-BY-2.5 (http://creativecommons.org/licenses/by/2.5) or CC-BY-2.5 (http://creativecommons.org/licenses/by/2.5)], via Wikimedia Commons

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