Mutaciones en el gen TUBA4A en esclerosis lateral amiotrófica

La secuenciación de exomas  ha demostrado ser de gran utilidad en la detección de genes causantes de enfermedades. Una limitación de la técnica es identificar qué cambios genéticos son los responsables de la enfermedad entre las múltiples variantes raras que son halladas en cada individuo de la población. El análisis de otros miembros de la familia resulta de gran utilidad para apoyar el carácter patogénico de un cambio cuando este segrega con la enfermedad, o determinar si se trata de variantes de novo, no heredadas. Sin embargo, no siempre se dispone de muestras de familias grandes, lo que es especialmente difícil en enfermedades graves de aparición tardía y rápida progresión, como la esclerosis lateral amiotrófica.

Utilizando una aproximación basada en la secuenciación de exomas, un estudio internacional, publicado en la revista Neuron, revela que el gen TUBA4A, que codifica para una tubulina implicada en el transporte intercelular mediado por microtúbulos, está asociado a la esclerosis lateral amiotrófica.

Para evitar el ruido genético derivado del análisis de familias de pequeño tamaño y poco informativas los investigadores llevaron a cabo una estrategia diferente: agruparon 363 pacientes con esclerosis lateral amiotrófica familiar (con al menos otro miembro de la familia afectado) y secuenciaron sus exomas. A continuación, y tras llevar a cabo un filtrado inicial de los datos para detectar variantes raras,  compararon la frecuencia con la que se presentan los cambios en determinados genes entre los pacientes y diversas colecciones de controles existentes en bases de datos.  Esta estrategia permitió detectar un exceso de pacientes con cambios en el gen TUBA4A, que codifica para la proteína Tubulina Alpha 4a. Dichas mutaciones no se detectaron en pacientes con mutaciones conocidas en otros genes ni en más de 13.000 controles.

A continuación, y para confirmar que los cambios genéticos detectados modifican la función de la proteína, los investigadores llevaron a cabo diferentes análisis funcionales, los cuales revelaron que las mutaciones  en TUBA4A encontradas en los pacientes alteran la, polimerización, dinámica y estabilidad de los microtúbulos, procesos críticos para el correcto funcionamiento de las células nerviosas. Mutaciones en TUBA4A, al igual que otros genes que codifican para miembros de la familia de las tubulinas,  ya se habían asociado a otras enfermedades neurodegenerativas y desórdenes del neurodesarollo, aunque este es el primer estudio que relaciona al gen con la esclerosis lateral amiotrófica.

Los resultados obtenidos en el trabajo refuerzan la hipótesis de que alteraciones en la estructura y dinámica del citoesqueleto juegan un papel importante en la patogénesis de la esclerosis lateral amiotrófica y demuestran la importancia de la identificación de mutaciones raras, ya que pueden contribuir a determinar rutas comunes cuya alteración lleva a la muerte de las neuronas motoras.

Referencia: Smith BN, et al. Exome-wide Rare Variant Analysis Identifies TUBA4A Mutations Associated with Familial ALS. Neuron. 2014. 22 October. 84 (2) 324-331. doi:  10.1016/j.neuron.2014.09.027

Fuente: http://umassmed.edu/news/news-archives/2014/10/new-als-associated-gene-identified-using-innovative-strategy/

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