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Estudios genéticos revelan que LKB1 es un sensor del daño al ADN provocado por radiación ultravioleta

 

Autores: Rosaura Esteve-Puig and Juan A. Recio

El cáncer es una enfermedad a la que contribuyen de manera significativa tanto factores genéticos como medioambientales. Determinados tipos tumorales poseen un componente medioambiental muy importante (como por ejemplo: cáncer de piel, pulmón y colon). En este sentido, históricamente la radiación ultravioleta (UV) ha sido asociada a la adquisición de diferentes tipos de cáncer de piel (melanoma, carcinomas escamosos…etc), así como el envejecimiento prematuro de la misma. Esto es debido a que la radiación UV provoca cambios en el material genético de las células (ADN), que si no se repara adecuadamente, conducirá a la presencia de un ADN mutado (mutaciones en genes) que puede desencadenar el desarrollo tumoral. Consecuentemente, el entendimiento de las bases moleculares de la respuesta al daño genotóxico (daño al ADN) es esencial para descubrir los mecanismos de la homeostasis de la piel así como de un posible desarrollo tumoral.

El estudio recientemente publicado por Esteve-Puig et al., [1] muestra como el supresor tumoral LKB1, una proteína involucrada fundamentalmente hasta ahora entre otros aspectos en la regulación del metabolismo celular[2] es un sensor al daño al ADN provocado por la radiación UVB. Los experimentos mostraron que la depleción de un solo alelo del gen Lkb1 en un modelo murino de cáncer de piel inducido por radiación UV, provocó la aparición de carcinomas escamosos de piel en tan sólo un mes después de la irradiación de los ratones neonatos con una sola dosis fisiológica de UV. Estos resultados, pusieron de manifiesto la importancia de LKB1 en relación al daño al ADN provocado por la radiación UV. Por un lado el fenotipo detectado en haploinsuficiencia (condición similar a lo que ocurre en las mutaciones espontáneas), y de otro, el tipo de tumor de piel generado asociado al daño crónico por radiación solar (acúmulo de mutaciones), resaltaban la importancia de esta proteína en la respuesta al daño genotóxico.

Entre los mecanismos celulares existentes de reparación del daño al ADN por agentes genotóxicos , la reparación por escisión nucleotídica (NER en inglés), tiene particular importancia en respuesta al daño generado por radiación UV [3]. La proteína PCNA (Antígeno de Proliferación Celular) forma parte de esta maquinaria que repara el daño. PCNA en condiciones normales, se encuentra asociada (secuestrada) a otra proteína llamada CDKN1A que impide su funcionamiento como parte de la maquinaria en respuesta genotóxica[4]. Pues bien, el estudio de Esteve-Puig et al., además demuestra que LKB1 se fosforila en respuesta a radiación UVB, ésta “activación” de LKB1 hace que en última instancia se transmita la señal a CDKN1A y ésta se degrade permitiendo así que PCNA se libere y ejerza su función reparadora como parte del NER. De manera que la ausencia de LKB1, bajos niveles de la proteína o mutaciones específicas que afecten a esta función conducen a la no degradación de CDKN1A que permanece unido a PCNA, y por lo tanto se produce un defecto en la reparación. Como resultado se produce un acúmulo de mutaciones en el ADN que contribuyen al desarrollo tumoral.

Este descubrimiento que añade una nueva pieza al mecanismo que poseen las células para defenderse de los ataques externos que pueden desestabilizar su funcionamiento normal, toma especial relevancia cuando se estudiaron muestras tumorales humanas. Los resultados mostraron que el 50% de los tumores (carcinomas escamosos de piel, 54 pacientes) mostraban poca o ninguna expresión de LKB1 en cualquier fase de la progresión tumoral, existiendo una tendencia a que esto ocurriese en áreas de la piel expuestas al sol, como la frente y la nariz. Estos resultados sugieren que la pérdida de expresión de la proteína sería un evento precoz, y que muy probablemente contribuya al desarrollo del cáncer inducido por la radiación ultravioleta.

Este estudio sugiere la posibilidad de evaluar el uso de la presencia de LKB1 como factor pronóstico al riesgo de tener cáncer de piel debido a la radiación solar, prestando especial atención a las familias con historial de la enfermedad. También sería interesante investigar los mecanismos de regulación homeostática de la expresión de LKB1 en la piel, y que pudieran contribuir a desequilibrios en la cantidad de ésta proteína y por lo tanto representar un riesgo añadido a la exposición de la piel a la radiación solar.

Referencias:

1. Esteve-Puig R, et al. A Mouse Model Uncovers LKB1 as an UVB-Induced DNA Damage Sensor Mediating CDKN1A (p21WAF1/CIP1) Degradation. PLoS Genet. 2014 Oct 16;10(10):e1004721. doi: 10.1371/journal.pgen.1004721.

2. Alessi DR, et al. LKB1-dependent signaling pathways. AnnuRev Biochem. 2006;75:137-63.

3. Rastogi RP, et al. Molecular mechanisms of ultraviolet radiation-induced DNA damage and repair. J Nucleic Acids. 2010 Dec16;2010:592980. doi: 10.4061/2010/592980.

4. Bendjennat M, et al. UV irradiation triggers ubiquitin-dependent degradation of p21(WAF1) to promote DNA repair. Cell. 2003 Sep 5;114(5):599-610.

Afiliaciones:  Animal Models and Cancer Laboratory, Vall d´Hebron Research institute VHIR- Vall d’Hebron Hospital Barcelona UAB 08035, Spain: Rosaura Esteve-Puig and Juan A. Recio

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