Nuevos hallazgos apuntan hacia un interruptor de la diversidad para combatir el cáncer

Autor: Fernando López Díaz (Salk Institute for Biological Studies)

Uno de los mayores problemas actuales en el tratamiento del cáncer es que a pesar del avance en el desarrollo de terapias dirigidas, con frecuencia, el cáncer puede desarrollar resistencia a los fármacos. Al igual que los microorganismos, la población de células de un tumor evoluciona para sobrevivir, y una sola célula cancerosa entre millones que, con una mutación clave, pueda sobrevivir a la terapia, puede regenerar un nuevo clon tumoral resistente. Sin embargo, los mecanismos que permiten la diversificación tumoral son poco conocidos, en parte por la carencia hasta hace poco, de tecnologías que permitan analizar globalmente la biología de cada célula individualmente.

Científicos del Instituto Salk y la Universidad de California en Santa Cruz han descubierto nuevos detalles sobre cómo las células cancerosas evolucionan y generan diversidad en la población celular, en un modelo de tolerancia a drogas, analizando, célula por célula todos los ARNs transcriptos. El trabajo identificó una gran variabilidad en la abundancia y fidelidad de los ARNs entre células derivadas de una única célula, en pocas generaciones después de que esta sobreviviera a la quimioterapia. El nuevo trabajo, publicado el 22 de octubre en PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences), sugiere que las variaciones en el ARN de las células cancerosas podrían ayudar a que el cáncer evolucione más rápidamente de lo que se pensaba. Estos nuevos hallazgos pueden potencialmente apuntar a un “interruptor” para desactivar la resistencia a los fármacos en las células del cáncer.

En lugar de mirar a un solo gen o ruta para apuntar con una terapia , el trabajo liderado por Fernando López-Díaz, personal científico del Instituto Salk y primer autor del estudio, abre las puertas para encontrar el “interruptor” de la diversificación, mediante el cual las células cancerosas se replican variando ligeramente una de la otra. La desactivación de este proceso celular podría despojar al cáncer de su capacidad sobrevivir al tratamiento con fármacos.

Con el fin de estudiar la evolución de las células del cáncer ante la quimioterapia, López-Díaz dosificó en placas, células de mama pre-cancerosas y de cáncer metastásico con el fármaco paclitaxel durante una semana para luego retirar la droga durante algunas semanas, imitando el ciclo de tratamiento para un paciente de cáncer. Por cada millón de células tratadas, sólo una o dos sobrevivieron y generaron un clon descendiente, pero curiosamente, esta nueva población mostro sensibilidad a Paclitaxel al ser re-expuesta al mismo.

El equipo analizó mediante secuenciación unos 80.000 ARN diferentes en cada célula. Pero en lugar de encontrar las mismas alteraciones en toda la descendencia de la célula tolerante a Paclitaxel, sólo el 30% de las nuevas variantes de ARN (SNVs) son compartidas por más de una célula del clon, es decir el 70% de las variantes de ARN son específicas de cada una de ellas y aparecieron en menos de cinco generaciones después de que la célula resistente comenzara a dividirse. Unas 500 de estas alteraciones no fueron detectadas nunca antes en el ADN de esta línea celular, sugiriendo que algunas de estas variantes solo aparecen en el ARN.

“No nos sorprendió que las células pudieran readquirir la diversidad en su expresión génica después de una dosis de la quimioterapia”, dice López-Díaz. “Pero nos quedamos impresionados por lo rápido que podían hacerlo.”

Cuando el equipo analizó los perfiles de expresión génica de las células del clon tolerante, fueron nuevamente sorprendidos. “Pensamos que se verían como células estresadas con algunos cambios,” dice Beverly Emerson, Jefa del Laboratorio de Biología Regulatoria en el Instituto Salk y autora senior del trabajo. “En cambio, después de unas 5 divisiones celulares, aunque algunos genes de relevancia en el mecanismo de acción del fármaco se encontraron incrementados, las células presentaban un perfil normal de expresión de genes y readquirieron sensibilidad a los fármacos rápidamente”. Este comportamiento adaptativo, Emerson especula, permite al grupo de las células de cáncer estar listo para una siguiente amenaza imprevista.

Otro hallazgo interesante del estudio fue que el porcentaje de células precancerosas que sobrevivieron la quimioterapia por segunda vez es mayor que el de las células cancerosas. Esto sugiere que las células pre-cancerosas pueden llegar a ser más tolerantes a las drogas una vez que se conviertan en un tumor. “Las células pre-cancerosas, cuando fueron expuestas a la quimioterapia, evolucionaron mucho más rápido y crearon un estado más resistente a los medicamentos”, dice López-Díaz. “Este y otros descubrimientos se pueden explorar ahora en mayor detalle gracias al conocimiento y la perspectiva que hemos ganado “.

Referencia

Lee MC, Lopez-Diaz FJ, et al Single-cell analyses of transcriptional heterogeneity during drug tolerance transition in cancer cells by RNA sequencing. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Oct 22. pii: 201404656.

Fuente:

http://www.salk.edu/news/pressrelease_details.php?press_id=2056

http://www.youtube.com/watch?v=J6BJZvWUHI0

 

Extracción del ARN en células de cáncer de mama individuales. Imagen: Fernando López Díaz

Extracción del ARN en células de cáncer de mama individuales. Imagen: Fernando López Díaz

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1 Response

  1. Luigi Caputi dice:

    Muy interesante investigación que creo debería profundizar por este camino.Felicitaciones

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