La respuesta al virus del Ébola está mediada por la composición genética

Ante la exposición al virus del Ébola, las personas presentan diferente respuesta, desde resistencia a la enfermedad, hasta la muerte, pasando por aquellos que sufren con mayor o menor severidad la enfermedad pero que se recuperan de la infección.

Un reciente estudio dirigido por Michael G. Katze, de la Universidad de Washington sugiere que la razón de la variable susceptibilidad al virus se encuentra en la propia genética del huésped.

Una de las principales limitaciones en la investigación del virus del Ébola, es la ausencia de un modelo apropiado en ratón, ya que los ratones comunes de laboratorio, a pesar de ser susceptibles al virus, en tanto que la infección con el mismo resulta letal, no desarrollan el síndrome característico con fiebres hemorrágicas. Debido a esto, los experimentos se han visto restringidos a ser realizados en macacos, cobayas o hámsteres, con las consiguientes desventajas.

En el estudio, el equipo utilizó un nuevo modelo de la enfermedad en ratón. Los investigadores cruzaron entre sí diferentes líneas de ratón endogámicas (homogéneas genéticamente) con el objetivo de generar variabilidad genética y determinar si ésta afectaba a la respuesta ante el virus. Tras inyectar una variante del virus, de la misma especie del ebolavirus que está causando el actual brote en África, en las líneas endogámicas, al igual que en trabajos previos, los investigadores no observaron enfermedad hemorrágica (independientemente de la letalidad del virus). Sin embargo, en los animales mixtos fruto de los cruces entre líneas puras, se apreció una manifestación variable de la enfermedad, desde resistencia, a severa fiebre hemorrágica, al igual que sucede en humanos.

Utilizando dos de las líneas mixtas (no homogéneas genéticamente), los investigadores observaron que todos los ratones perdían peso durante los primeros días después de la infección y que los ratones susceptibles morían a los 5-6 días tras presentar síntomas patológicos (fiebre hemorrágica, coagulación de la sangre, alteraciones en el bazo, decoloración en el hígado…). El análisis del hígado en animales resistentes y susceptibles reveló que, mientras que en éstos últimos, la infección se producía en todas las células hepáticas, en los resistentes, únicamente sucedía en las células que carecían de la morfología característica de los hepatocitos. Esto explicaba que los ratones susceptibles produjeran mayor cantidad de virus y que los efectos de la infección fueran más graves.

Puesto que la secuencia de los virus utilizados en todos los animales era la misma, los resultados indican que la diferente respuesta se debía al huésped, concretamente, a su composición genética, esto es, a la variabilidad generada al cruzar los ratones de las líneas homogéneas. A continuación, el equipo analizó las diferencias de expresión en bazo e hígado en ratones susceptibles y ratones resistentes. Entre los genes que se expresan de forma diferencial, el equipo encontró un enriquecimiento en genes relacionados con la integridad vascular. En este grupo de genes se encuentran Tie1 y Tek, implicados en la activación de factores de coagulación.

Por último, en los animales resistentes, la expresión de genes asociados a densidad vascular y formación de vasos sanguíneos aumentó alrededor del día 5, lo que apunta a que en esos ratones se produce una reparación o mantenimiento de la estructura de los vasos sanguíneos.

Los autores concluyen que aunque no se puede descartar la posibilidad de que las personas que han sobrevivido al ébola tuvieran una inmunidad previa a ese u otro virus relacionado, los datos indican que los factores genéticos juegan un papel significativo en la respuesta final al virus en aquellos que no se han visto expuestos previamente.

La relevancia del trabajo, radica en que por primera vez se dispone de un modelo en ratón para el estudio del virus del Ébola, lo que debería impulsar el conocimiento del virus y la enfermedad a la que da lugar. Se espera que el modelo propuesto permita la identificación de genes asociados con la respuesta a la infección del virus (tropismo, infección, respuesta celular, letalidad o resistencia) así como evaluar estrategias terapéuticas que puedan ser utilizadas en humanos frente a los ebolavirus responsables del actual brote.

Referencia: Rasmussen AL, et al. Host genetic diversity enables Ebola hemorrhagic fever pathogenesis and resistance. Science. 2014 Oct 30. Doi: 10.1126/science.1259595

Fuente: http://www.eurekalert.org/pub_releases/2014-10/uowh-gfb102314.php

Partículas víricas de Ébola. Imagen: Center for Disease Control and Prevention. National Institute of Health, EEUU.

Partículas víricas de Ébola. Imagen: Center for Disease Control and Prevention. National Institute of Health, EEUU.

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