La reprogramación regenerativa abre las puertas a nuevas y revolucionarias terapias para el tratamiento de enfermedades cardiacas

 

Autores: Aitor Aguirre, Núria Montserrat y Juan Carlos Izpisúa Belmonte

Las enfermedades cardiovasculares constituyen uno de los principales problemas de salud en el mundo desarrollado, con altísimas tasas de mortalidad, muy por delante de cualquier otra afección humana y con una preocupante tendencia al alza. En una gran mayoría de los casos, el daño cardiaco es causado por un infarto, o evento similar, que conlleva la muerte de los cardiomiocitos -las células cardiacas por excelencia- y la aparición de una herida fibrosa en el tejido cardiaco. Esta herida evoluciona y se transforma en una cicatriz que dificulta la actividad mecánica del corazón. Los síntomas propios de la insuficiencia cardiaca se hacen pronto patentes, y con el tiempo, incrementan la morbilidad y finalmente producen la muerte del paciente.

Sin embargo, otros organismos no siguen el mismo patrón que los mamíferos. El pez cebra y las salamandras, por ejemplo, dos vertebrados relativamente cercanos a nosotros en términos evolutivos, pueden regenerar las heridas cardiacas y recuperar la función plenamente. ¿Entonces, por qué los mamíferos no podemos?

Una primera luz sobre esa respuesta se ha descubierto en nuestro laboratorio del Instituto Salk en California, un descubrimiento que recientemente hemos dado a conocer en la revista Cell Stem Cell. Manipulando la maquinaria molecular presente en los cardiomiocitos, hemos conseguido regenerar y curar corazones infartados de ratones. Para lograrlo, estudiamos en detalle los mecanismos regenerativos en el pez cebra, e identificamos cuatro moléculas clave que son capaces de suprimir los programas para la regeneración de órganos en vertebrados. La inhibición de estas moléculas para restablecer el programa regenerativo –reprogramacion regenerativa- abre la puerta a nuevos tratamientos para enfermedades cardíacas.

Nuestra investigación sugiere que, aunque los mamíferos adultos no son capaces de regenerar los tejidos dañados, éstos pueden retener una capacidad latente que está presente durante el desarrollo embrionario, del mismo modo que lo hacen organismos inferiores en la escala evolutiva. No obstante, a pesar de empezar a conocer aspectos de cómo se desarrolla el corazón durante la embriogénesis, y el hecho de que la información para generar cada órgano este presente de forma inequívoca en el genoma de mamíferos, los mecanismos que provocan la regeneración de órganos en mamíferos adultos permanecen sin esclarecer.

El Hospital Clínic de Barcelona tambien participó con nosotros en este proyecto internacional a través del doctor Josep M. Campistol, quien ha explicado que “desde el Hospital Clínic de Barcelona, en colaboración con el profesor Izpisúa, nos estamos planteando la traslación a pacientes con cardiopatías severas e irreversibles. Estos resultados nos sitúan en un escenario sin precedentes. Hay que seguir trabajando”.

Nuestro grupo lleva mucho tiempo tratando de descubrir cuáles son los elementos que controlan y ponen en marcha la regeneración en organismos que son capaces de llevar a cabo este proceso. Ya en el año 2003 identificamos las señales responsables de la regeneración del corazón del pez cebra y en el 2010 describimos en un artículo publicado en la revista Nature cómo se llevaba a cabo esa regeneración. Ese estudio reveló que las células cardíacas tienen capacidad de convertirse en células más inmaduras -desdiferenciadas-, similares a las células precursoras del corazón, lo que les permite multiplicarse y regenerar el tejido dañado.

Estudios previos han tratado de dilucidar las claves moleculares responsables de la proliferación de células cardíacas en mamíferos recién nacidos, con resultados no siempre alentadores. En nuestro caso, y para este trabajo, nos centramos en un animal plenamente regenerativo, el pez cebra. Nuestro razonamiento consistía en que si ellos saben cómo regenerar tejidos de forma natural, debe haber algo que nos puedan enseñar a nivel molecular, y dada la alta conservación de los mecanismos del desarrollo entre vertebrados, intentar aplicarlo en mamíferos. Siguiendo esta línea, nuestras investigaciones identificaron un grupo de microRNAs, fragmentos cortos de RNA que controlan la expresión de multitud de genes simultáneamente, involucrados en la fase regenerativa del corazón del pez cebra presentes en mamíferos. Estos microRNAs fueron bloqueados en células cardíacas utilizando un adenovirus cardiaco. Entonces observamos que el tratamiento inducía la regeneración, con la consiguiente mejora de aspectos físicos y funcionales del corazón, como el grosor de las paredes y la capacidad de bombear sangre. La cicatriz provocada por el infarto también se redujo tras el tratamiento con estos inhibidores y los animales experimentaron una mejora significativa.

Tras este éxito, el siguiente reto que nos estamos planteando ahora es pasar a otro tipo de animales que suelen utilizarse en estudios en fase preclínica y comprobar si la reprogramación regenerativa funciona también en estos animales, con la vista puesta en el desarrollo de posibles terapias para humanos a corto o medio plazo.

Referencia: Aguirre A, Monterrat N, et al. In vivo reprogramming with conserved regenerative effectors promotes mammalian heart regeneration. Stem Cell, Vol 15 (5), 589-604, Nov 6, 2014, 10.1016/j.stem.2014.10.003

Fuente: http://www.salk.edu/news/pressrelease_details.php?press_id=2058

Afiliaciones:

Instituto Salk de Estudios Biológicos, La Jolla, EEUU: Aitor Aguirre, Juan Carlos Izpisúa Belmonte

Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona, Barcelona, España: Núria Montserrat

Corazón dañado de pez cebra en el que se muestra las células que proliferan en la región cardíaca dañada ( en rojo) y las células musculares cardíacas (en verde). Imagen: Laboratorio de Juan Carlos Izpisúa Belmonte. Instituto Salk de Estudios Biológicos, EEUU.

Corazón dañado de pez cebra en el que se muestra las células que proliferan en la región cardíaca dañada ( en rojo) y las células musculares cardíacas (en verde). Imagen:  Instituto Salk de Estudios Biológicos, EEUU.

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