La comparación de la regulación génica en humanos y ratón aporta nuevas claves para la investigación biomédica

El estudio y comprensión de un genoma no debe limitarse al análisis de los genes que codifican las proteínas del organismo, sino que debe abarcar todos los componentes funcionales del mismo. Bajo esta idea, el Instituto de Investigación del Genoma Humano, parte del Instituto Nacional de Salud de EE.UU., lanzó en 2003 un consorcio internacional denominado la Enciclopedia de Elementos de ADN, conocido bajo el nombre de ENCODE. El principal objetivo consistía en crear una lista de elementos funcionales del genoma humano, incluyendo tanto elementos que actúan a nivel de proteínas o ARN como elementos reguladores que controlan las células y las circunstancias en las que un gen es activo.

Desde la primera publicación de datos del ENCODE, la información proporcionada por el proyecto se ha convertido en una herramienta indispensable en muchos ámbitos de la investigación biológica y biomédica. Además, aunque inicialmente el ENCODE estaba enfocado en el genoma humano, no tardó en expandirse para incluir también el genoma del ratón, principal organismo modelo para múltiples procesos biológicos y enfermedades humanas.

Esta semana se han publicado los primeros resultados de la comparación del ENCODE del genoma humano con el obtenido del genoma de ratón, esto es de los mecanismos de regulación de ambos genomas. Ambas especies comparten cerca del 70% de las secuencias codificantes de proteínas y se esperaba que los elementos reguladores y la expresión de los productos génicos fueran también similares.

A través de al menos siete trabajos diferentes, cuatro en Nature, uno en Proceedings of the Nacional Academy of Sciences, uno en Science y uno en bioRxiv, preludio de muchos más, los equipos participantes analizaron la actividad transcripcional, la accesibilidad de la cromatina, los tiempos de replicación, la unión de factores de transcripción y su evolución, en diferentes tejidos y tipos de celulares de ambas especies.

Los investigadores coinciden en las múltiples similitudes de los sistemas que controlan la actividad génica en humanos y en ratón, similitudes que han sido conservadas a través de la evolución. Roderic Guigó, coordinador del programa de Bioinformática y Genómica del Centro de Regulación Genómica de Barcelona, y uno de los investigadores implicados en el proyecto, indica que el estudio valida en buena parte la utilidad del ratón como un animal modelo y ofrece un enorme apoyo para su uso en enfermedades humanas. “Hemos encontrado que hay muchos procesos celulares que están muy conservados en ambas especies, por ejemplo en el desarrollo embrionario,” indica el Dr. Guigó. “Conocer esta similitudes nos permitirá hacer estudios más precisos de biología humana.”

No obstante, a pesar de esta conservación, los científicos detectaron que el patrón de expresión de muchos de los genes de ratón que participan en diferentes rutas biológicas presenta diferencias considerables al ser comparado con el de los correspondientes genes humanos.  Por ejemplo, en uno de los estudios, se observó que los genomas de humanos y ratones comparten un 35% de los elementos reguladores determinados mediante la hipersensibilidad a la enzima DNasa 1, y que estos elementos están activos en diferentes tipos celulares. “Observamos dentro de las secuencias compartidas y encontramos que los genomas humano y de ratón tienen un lenguaje común en su regulación, pero que hay una gran cantidad de flexibilidad,” indica John Stamatoyannopoulos, director de uno de los trabajos. “Un elemento activo en el hígado del ratón podría haberse redirigido y estar activo en el cerebro en humanos. Semejante cambio de propósito representa un interruptor que la naturaleza puede utilizar fácilmente para conseguir controlar la regulación.”

Esta información podría ser clave para explicar por qué en ciertos casos, los modelos desarrollados en ratón no funcionan de la forma esperada o por qué tratamientos que funcionan en modelos biomédicos de ratón, no lo hacen al ser trasladados a humanos. El análisis de la información obtenida a partir de la combinación de los proyectos ENCODE del genoma humano y el de ratón, permitirá determinar en el futuro qué modelos de ratón reproducen de forma más precisa los procesos biológicos de los humanos, así como seleccionar los más adecuados para estudiar enfermedades o hacer rastreos farmacológicos.

Los datos de la Enciclopedia de Elementos de ADN se encuentran organizados sistemáticamente y disponibles, de forma pública, para todos aquellos interesados. El ENCODE constituye un proyecto en continua actualización que sin duda continuará proporcionando información sobre el genoma humano, su regulación y características que lo hacen único.

Referencias:

Pervouchine et al. Enhanced Transcriptome Maps from Multiple Mouse Tissues Reveal Evolutionary Constraint in Gene Expression for Thousands of Genes. bioRxiv. 2014. Doi: 10.1101/010884.

Yue F, et al. A comparative encyclopedia of DNA elements in the mouse genome. Nature. 2014 Nov 19. 515,355–364. Doi: 10.1038/nature13992.

Stergachis AB, et al. Conservation of trans-acting circuitry during mammalian regulatory evolution. Nature. 2014 Nov 19. 515, 365-370. Doi: 10.1038/nature13972

Cheng Y, et al. Principles of regulatory information conservation between mouse and human. Nature. 2014 Nov 19. 515, 371-375. Doi: 10.1038/nature13985

Pope BD, et al. Topologically associating domains are stable units of replication-timing regulation. Nature. 2014 Nov 19. 515, 402-405. Doi: 10.1038/nature13986

Vierstra J, et al. Mouse regulatory DNA landscapes reveal global principles of cis-regulatory evolution. Science. 2014 Nov 19. Doi: 10.1126/science.1246426

Lin S, et al. Comparison of the transcriptional landscapes between human and mouse tissues. PNAS. 2014. doi:10.1073/pnas.1413624111

Fuentes:

http://www.genome.gov/27559596

https://www.encodeproject.org/

http://www.crg.eu/en/news/humans-and-mice-similar-enough-studying-disease-and-different-enough-give-us-new-clues-about-evolution

 

Proyecto del ENCODE de ratón-. Enciclopedia de Elementos de ADN. Imagen: Darryl Leja, National Human Genome Research Institute (National Institute of Health)

Proyecto del ENCODE de ratón. Imagen: Darryl Leja, National Human Genome Research Institute (National Institute of Health)

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