Mutaciones somáticas para detectar cáncer antes de su aparición

Detección del cáncer antes de su aparición

La mayor parte de los cánceres se producen como consecuencia del efecto combinado de múltiples mutaciones somáticas, mutaciones que las células adquieren con el tiempo y que pueden ser transmitidas a las células hijas cuando se dividen. En el caso del cáncer que afecta a las células hematopoyéticas, la aparición de mutaciones somáticas de forma temprana en una célula madre puede conferir ciertas características a su descendencia, originando una nueva línea clonal, diferente de las originales de la persona, cuyo comportamiento puede llegar a ser patológico. Estas mutaciones somáticas pueden aparecer a lo largo de toda la vida, incluso años antes de la aparición de la enfermedad,  sin embargo, la mayor parte de los análisis genómicos en cáncer se realizan sobre muestras de pacientes ya diagnosticados, por lo que hasta ahora no se había caracterizado la presencia de mutaciones somáticas años antes del desarrollo de la patología.

Dos estudios, del Broad Institute del Massachutsets Institute of Technology y la Universidad de Harvard, partiendo de aproximaciones iniciales muy diferentes, han llegado a un mismo resultado respecto a la existencia de un estado precanceroso caracterizado por la presencia de ciertas mutaciones somáticas en las células sanguíneas, que puede ser detectado a partir de la sangre. Según ambos trabajos, las personas con ciertas mutaciones somáticas en sus células sanguíneas tienen hasta diez veces más probabilidad de desarrollar una leucemia en los años posteriores a la detección.

El equipo dirigido por Steven A. McCarroll analizó los resultados de la secuenciación de exomas de más de 12.000 personas, como parte de un estudio destinado a determinar la potencial contribución de las mutaciones somáticas en el desarrollo de la esquizofrenia. Sorprendentemente, lo que encontraron los investigadores fue que las mutaciones somáticas más frecuentes en el conjunto de participantes eran mutaciones implicadas en cánceres hematológicos, concretamente en los genes DNMT3A, TET2 y ASXL1,  y que un 42% de los cánceres de este tipo aparecidos posteriormente en las personas que participaron en el estudio surgieron en aquellas que presentaron clonalidad hematopoyética, esto es, que eran poseedoras de líneas clonales derivadas de células madre hematopoyéticas que habían adquirido mutaciones somáticas.

En el caso del estudio del grupo dirigido por Benjamin L.Ebert, la hipótesis inicial consistía en que puesto que la incidencia del cáncer hematológico aumenta con la edad y está asociado a la aparición de mutaciones somáticas recurrentes en determinados genes, estas mutaciones deberían de poder detectarse en la sangre de los futuros pacientes, antes de saber que tienen un desorden.  Así, los investigadores secuenciaron el exoma de muestras de ADN, extraídas también de sangre, de más de 17.000 personas sin alteraciones hematológicas diagnosticadas y buscaron mutaciones somáticas en un conjunto de genes que presentan frecuentemente mutaciones en los cánceres hematológicos. Los resultados indicaron un aumento en la frecuencia de mutaciones somáticas con la edad, así como un aumento en el riesgo a cáncer hematológico, enfermedad coronaria y accidentes cerebrovasculares asociado a la presencia de estas mutaciones.

“El cáncer es el estadío final del proceso,” indica Siddhartha Jaiswal primer autor del trabajo. “Para cuando el cáncer es detectable clínicamente ha acumulado múltiples mutaciones que han evolucionado a lo largo de los años. Lo que estamos detectando principalmente aquí, es un estadío temprano pre-maligno, en el que las células han adquirido únicamente una mutación iniciadora.”

El equipo de Ebert, al igual que el de McCarroll,  encontró que la mayor parte de las mutaciones somáticas se encontraron en los genes DNMT3A, TET2 y ASXL1. “El hecho de que los dos equipos converjan en resultados tan similares, utilizando aproximaciones muy diferentes y observando el ADN de diferentes conjuntos de pacientes, nos ha dado una gran confianza en los resultados,” indica Giulio Genovese, investigador en el grupo de McCarroll.

Por el momento, los autores de ambos equipos recalcan que en la actualidad no existe un beneficio clínico directo en testar en la población general la presencia del estado precanceroso identificado en ambos estudios, ya que no existe un tratamiento diseñado para tratar la condición en personas sanas. Lo que sí aventuran es su utilidad en el desarrollo de sistemas de detección temprana y prevención del cáncer hematológico. “Un nuevo enfoque en investigación desarrollará ahora intervenciones que podrían disminuir la probabilidad de que individuos con estas mutaciones progresen hacia el desarrollo de patologías, o estrategias terapéuticas para reducir la mortalidad de otras condiciones que podrían ser inducidas por estas mutaciones”, indica Benjamin L. Ebert.

Referencias:

Jaiswal, S et al. Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes. New England Journal of Medicine. Online First: November 26, 2014. DOI: 10.1056/NEJMoa1408617

Genovese, G et al. Clonal hematopoiesis and blood-cancer risk inferred from blood DNA sequence. New England Journal of Medicine. Online First: November 26, 2014. DOI: 10.1056/NEJMoa1409405

Fuentes:

https://www.broadinstitute.org/news/6217

Precancerous state found in blood

Investigación en el Broad Institute. Imagen: Len Rubenstein

Investigación en el Broad Institute del Massachustsets Institute of Technology . Imagen: Len Rubenstein

 

 

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