La duplicación de un gen en el cromosoma X provoca gigantismo y acromegalia

El exceso de hormona del crecimiento da lugar a gigantismo en niños y acromegalia en adultos. En éstos últimos, el incremento en los niveles de la hormona suele producirse debido a la presencia de un tumor en la glándula pituitaria, donde se produce. Sin embargo, en el caso de los niños, el sobrecrecimiento somático debido al aumento de hormona de crecimiento es raro y sus causas no han sido totalmente esclarecidas.

Un estudio dirigido por el Instituto Nacional de Salud de EE.UU. ha identificado una duplicación en el cromosoma X responsable de causar gigantismo a edades muy tempranas y apunta hacia un gen concreto como importante partícipe en la regulación del crecimiento corporal durante el desarrollo.

Los investigadores encontraron la presencia de una microduplicación en el cromosoma Xq26.3 en 13 pacientes con gigantismo desarrollado en la infancia temprana, frente a pacientes que habían desarrollado la enfermedad en la adolescencia. En la región duplicada se localizan cuatro genes: CD40LG, ARHGEF6, RBMX y GPR101. La secuenciación de todos ellos a partir del ADN de los pacientes reveló la ausencia de cambios potencialmente patológicos en su secuencia codificante. Sin embargo, al analizar la expresión de los genes en la glándula pituitaria se observó que uno de ellos, GPR101, sufría un aumento en 1000 veces su expresión en los pacientes con la microduplicación, a diferencia de los pacientes sin ella, apuntando al gen como responsable de la patología. GPR101 codifica para un receptor de membrana huérfano, esto es, un receptor para el cual se desconoce la molécula con la que interacciona para dar lugar a una respuesta fisiológica, aunque recientemente se ha sugerido que un fragmento de la hormona del crecimiento podría ser su ligando.

A continuación, el equipo  analizó el gen GPR101 en una muestra de 248 pacientes con acromegalia esporádica, con el objetivo de determinar si el gen estaba implicado también en esta patología, también debida al exceso de hormona del crecimiento. Aunque ninguno de los pacientes presentaba la microduplicación encontrada en el cromosoma Xq26 de los pacientes con gigantismo, en 11 de ellos, principalmente en muestras obtenidas de tumores en la glándula pituitaria, se identificó un cambio genético en la secuencia codificante del gen GPR101 que daba lugar a una sustitución aminoacídica en la proteína.  Este cambio estaba ausente en los otros miembros no afectados de las familias, así como en una muestra de 7.600 controles obtenida de las bases de datos. Los estudios funcionales mostraron, además, que a diferencia del caso de la versión normal de la proteína, la sobreexpresión de la forma mutante encontrada en los pacientes, aumenta la producción de hormona del crecimiento, apoyando la hipótesis de su carácter patológico.

Los autores concluyen el trabajo sugiriendo la incorporación de un nuevo síndrome de gigantismo en niños de corta edad asociado a la glándula pituitaria, al que denominan acrogigantismo ligado al X, causado probablemente por la sobreexpresión del gen GPR101. La existencia de dicho síndrome se ve avalada por las diferentes evidencias presentadas por el trabajo, además de por el hecho de haberse encontrado que pacientes que carecen de esa región concreta del genoma, presentan un fenotipo opuesto de baja estatura.

Referencia: Trivellin G, et al. Gigantism and Acromegaly Due to Xq26 Microduplications and GPR101 Mutation. NEJM. 2014. Dec 3. doi: 10.1056/NEJMoa1408028

Fuente: http://www.nih.gov/news/health/dec2014/nichd-04.htm

Imagen: Dani Lurie (CC BY 2.0)

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1 Response

  1. Alberto Escobar dice:

    Es un extraordinario avance. Yo tengo acromegalia desde hace veinte años y por lo menos es bueno saber que ya se sabe con certeza qué es lo que la provoca. Ahora sólo falta esperar a que se pueda detectar y corregir acertadamente y a tiempo.

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