Efectos de la acumulación de mutaciones en P53 en el desarrollo de leucemia mieloide aguda tras la quimioterapia

Algunos pacientes de cáncer tratados con quimioterapia o radioterapia  desarrollan leucemia mieloide aguda o síndrome mielodisplástico varios años después de su recuperación. La hipótesis más aceptada es que este tipo de tratamientos contra el cáncer provocan un aumento de las mutaciones características de la leucemia mieloide, como la elevada frecuencia de mutaciones en TP53 (que codifica para la conocida proteína supresora de tumores P53) o alteraciones en los cromosomas 5 o 7.

Un estudio de la Universidad de Washington en St. Louis, EE.UU.,  plantea que la exposición a la quimioterapia no induce los daños en el ADN desencadenantes de la leucemia mieloide aguda asociada al tratamiento, sino que los pacientes que la presentan son portadores de mutaciones somáticas en las células sanguíneas años antes del tratamiento o del diagnóstico del cáncer.

Los investigadores, dirigidos por Daniel Link, secuenciaron el genoma de 22 pacientes con leucemia mieloide aguda asociada la quimioterapia y lo compararon con el obtenido de pacientes con leucemia mieloide aguda de aparición no relacionada con tratamientos anteriores. Inesperadamente, el número total de variantes genéticas somáticas (no heredadas) era similar en ambos tipos de leucemia, lo que indicaba que el tratamiento con quimioterapia no induce los daños genómicos que se le atribuían.

Además, cuatro de los pacientes presentaban la misma mutación del gen TP53 identificada en  el momento del diagnóstico, en una pequeña proporción de las células sanguíneas o de la médula ósea, años antes del desarrollo de la leucemia mieloide aguda, dos de ellos incluso antes de la quimioterapia.

Para comprobar los resultados, los investigadores analizaron un modelo de ratón quimera que contiene dos poblaciones de células hematopoyéticas, normales y portadoras de mutaciones en el gen TP53. Tras exponerlos a quimioterapia, observaron una expansión de las células portadoras de las mutaciones respecto de las células normales.

Así, los autores del estudio argumentan que los resultados refutan la idea de que la quimioterapia induce mutaciones en el gen TP53, y apoyan un modelo en el que un pequeño porcentaje de células progenitoras de las células sanguíneas contienen mutaciones en el gen TP53 asociadas a la edad y que estas células son resistentes a la quimioterapia por lo que después de aplicar este  tratamiento para combatir otros tipos de cáncer, pueden expandirse y dar lugar a leucemia mieloide aguda.

Referencia: Wong TN, et al. Role of TP53 mutations in the origin and evolution of therapy-related acute myeloid leukaemia. Nature. 2014 Dec 8. doi: 10.1038/nature13968.

Fuente: https://news.wustl.edu/news/Pages/27762.aspx

Reparación del ADN. Tom Ellenberger, Washington University School of Medicine

Reparación del ADN. Tom Ellenberger, Washington University School of Medicine

 

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