Un modelo de epilepsia en ratón permite identificar compuestos que alivian los síntomas de la enfermedad

Mutaciones patogénicas en el gen LGI1 (leucine rich glioma inactivated 1) causan epilepsia lateral del lóbulo temporal autosómica dominante, tipo de epilepsia que cursa con síntomas auditivos y/o afasia. LGI1 destaca dentro de los genes identificados relacionados con las epilepsias en que no se trata de un transportador de iones, sino que codifica para una molécula secretada por determinados tipos celulares, que además actúa como autoantígeno, induciendo la producción de anticuerpos por parte del organismo.

Con el objetivo de investigar el papel de NGI1 en la epilepsia, un estudio del Instituto Nacional de Ciencias Naturales de Japón ha analizado el efecto de diferentes mutaciones asociadas a la enfermedad en ratón, y encontrado un compuesto químico que mejora la susceptibilidad a los ataques epilépticos en el modelo animal.

Los investigadores clasificaron las 22 mutaciones patológicas identificadas en LGI1 en aquellas que derivaban en proteínas secretadas y aquellas en las que la proteína resultante perdía la capacidad de ser secretada por las células. A continuación crearon ratones que expresaran algunas de dichas mutaciones en cerebro, para observar su efecto in vivo.

Los resultados del trabajo indican que la epilepsia asociada a mutaciones en LGI1 es una enfermedad de tipo conformacional en la que la alteración de la estructura tridimensional de la proteína la convierte en inestable y modifica su función. En el caso de las proteínas con incapacidad para ser secretadas, su tráfico a través de los diferentes compartimentos celulares está inhabilitado y probablemente son dirigidas hacia rutas de degradación, mientras que las proteínas mutantes que sí son secretadas no son reconocidas por sus receptores, de forma que también pierden su función efectiva.

Puesto que los problemas ocasionados por las mutaciones recaen en la conformación alterada de la proteína LGI1, los investigadores se preguntaron si correctores químicos que recuperaran el plegamiento nativo de la proteína serían efectivos para tratar la epilepsia producida por mutaciones en LGI1. De las diferentes moléculas probadas, algunas de ellas provocaron un aumento en la secreción de la proteína LGI1 en células con ciertas mutaciones que afectan a este proceso, además de mejorar algunos de los síntomas en los ratones modelo.

De momento, los resultados del trabajo muestran únicamente el efecto de los correctores químicos en ratón. No obstante, puesto que en humanos ya está aprobada la utilización de estos compuestos para otras enfermedades, como la fibrosis quística, los autores confían en que se pueda llevar a cabo en poco tiempo un ensayo clínico en pacientes con epilepsia producida por mutaciones en LGI1.

Referencia: Yokoi N, et al. Chemical corrector treatment ameliorates increased seizure susceptibility in a mouse model of familial epilepsy. Nat Med. 2014 Dec 8. doi: 10.1038/nm.3759.

 

Sinapsis nerviosa. Imagen: National Institute Mental Health, NIH

Sinapsis nerviosa. Imagen: National Institute Mental Health, NIH

 

 

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