Variantes en el gen CYP3A4 como base para un tratamiento individualizado con paclitaxel

 

María Apellaniz-Ruiz, Mi-Young Lee, Cristina Rodriguez-Antona

El paclitaxel es un fármaco quimioterapéutico que ha demostrado una alta eficacia en el tratamiento de diversos tumores sólidos, como los de mama, ovario y pulmón. Uno de los principales problemas asociados al uso del paclitaxel es la neuropatía periférica. Esta es una toxicidad limitante de dosis que afecta y disminuye la calidad de vida de muchos pacientes. La neuropatía es habitualmente reversible, con mejoría gradual a lo largo de meses, pero en los casos más severos puede ser irreversible, ya que no hay fármacos capaces de prevenir o tratar la neuropatía. La base molecular para la gran variabilidad existente en la neuropatía inducida por paclitaxel es desconocida. De este modo, el riesgo individual de los pacientes a desarrollarla no se puede predecir y la toxicidad debe afrontarse cuando ya ha aparecido. Evidencias previas sugieren la existencia de variantes genéticas que podrían aumentar la susceptibilidad de sufrir neuropatía por paclitaxel, pero hasta el momento no existe ningún marcador clínico que pueda predecir esta toxicidad de forma previa al tratamiento.

Mediante una investigación llevada a cabo por el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) en colaboración con el Instituto Karolinska de Suecia, en el Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario hemos identificado por primera vez un marcador capaz de predecir la neuropatía limitante de dosis del paclitaxel. Las variantes genéticas identificadas disminuyen la actividad del gen metabolizador de fármacos CYP3A4 y pueden proporcionar la base para una individualización de la terapia con paclitaxel en pacientes con cáncer. Los resultados acaban de ser publicados por la revista Clinical Cancer Research.

En este trabajo, hemos secuenciado el exoma completo de pacientes con neuropatía extrema tras tratamiento con paclitaxel. Esto nos permitió identificar variantes defectivas en el CYP3A4. La ampliación del estudio genético a una población independiente de pacientes españolas con cáncer de mama y ovario nos confirmó una sobre-representación de variantes genéticas de pérdida total o parcial de función del CYP3A4 en pacientes con neuropatía severa. Estas variantes no solo se asocian con un mayor grado de toxicidad, sino también con el riesgo de sufrir una neuropatía grave que cause cambios en el tratamiento con este fármaco (suspensión o reducción de dosis). Por tanto, las variantes en el gen CYP3A4 podrían ser utilizadas para predecir el riesgo individual de sufrir neuropatía severa durante la terapia con paclitaxel.

Es importante destacar que el CYP3A4 es un enzima involucrado en la metabolización de más del 50 % de todos los fármacos actualmente utilizados en clínica. Por este motivo, variantes que disminuyan la actividad de este enzima pueden tener una gran relevancia clínica, confiriendo un mayor riesgo a desarrollar efectos adversos a fármacos, especialmente para aquellos con márgenes terapéuticos estrechos, como es el caso de los compuestos utilizados en la terapia de pacientes oncológicos. En este trabajo se observa una mayor frecuencia de alelos defectivos del CYP3A4 en población española. Estudios anteriores de nuestro equipo confirman este hallazgo e identifican como la causa un efecto fundador de la mutación CYP3A4*20 (Apellaniz-Ruiz et al. Pharmacogenomics J, in press). Estos datos sugieren la importancia de hacer screenings para detectar variantes de pérdida de función del CYP3A4 en pacientes con efectos adversos a fármacos, especialmente en población española.

Referencia: Apellániz-Ruiz M, et al. Whole-Exome Sequencing Reveals Defective CYP3A4 Variants Predictive of Paclitaxel Dose-Limiting Neuropathy. Clin Cancer Res. 2014 Nov 14 doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1758

Fuente: http://www.cnio.es/es/news/docs/Mercedes-Robledo-Clinical-Cancer-Research-14en15-es.pdf

Afiliaciones:

Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Programa de Genética del Cáncer Humano. Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario:  María Apellaniz-Ruiz, Cristina Rodriguez-Antona

Instituto Karolinska. Departamento de Fisiología y Farmacología: Mi-Young Lee

Diseño del estudio para identificar variantes del gen CYP3A4 implicadas en el desarrollo de efectos secundarios para el fármaco paclitaxel. Imagen: CNIO

Diseño del estudio para identificar variantes del gen CYP3A4 implicadas en el desarrollo de efectos secundarios para el fármaco paclitaxel. Imagen: CNIO

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