La importancia de los telómeros en el diseño de tratamientos contra el cáncer

El mantenimiento de los telómeros es un proceso crítico para evitar la pérdida de material hereditario a través de las sucesivas divisiones celulares y correspondiente replicación del ADN cromosómico. Durante el desarrollo embrionario, y en determinadas poblaciones celulares que se dividen de forma frecuente, el complejo telomerasa, encargado de mantener los telómeros, se encuentra muy activo, ya que tanto un acortamiento como la excesiva elongación de los mismos pueden desembocar en diversas patologías. La denominada senescencia replicativa se produce cuando tras múltiples divisiones celulares, el acortamiento de los telómeros actúa como señal para que la célula deje de dividirse.

Las células cancerosas han desarrollado dos métodos para evitar la senescencia replicativa y poder proliferar de forma indefinida: bien activar la telomerasa o bien activar una ruta alternativa para alargar los telómeros basada en la recombinación con el ADN de otros cromosomas.

Un estudio del Massachusetts General Hospital y la Universidad de Boston ha profundizado en las bases moleculares responsables de activar la ruta alternativa para expandir los telómeros en algunos tipos de cáncer, e identificado un tratamiento potencial para los cánceres que dependen de esta ruta.

Durante la replicación, la proteína de unión al ADN de cadena simple RPA, implicada en la replicación, reparación del ADN y recombinación homóloga, se une a los telómeros en un mecanismo facilitado por un ARN que contiene las repeticiones teloméricas. En el reciente trabajo, publicado en Science, los investigadores muestran que la pérdida de proteína ATRX remodeladora de cromatina y asociada a la ruta alternativa de extensión de los telómeros en cáncer, provoca que la proteína RPA quede permanentemente unida a los telómeros, formando un complejo que puede ser explotado por las células cancerígenas para mantener los telómeros intactos.

Además, el tratamiento de las células de osteosarcoma y glioblastoma dependientes de esta ruta alternativa de expansión de los telómeros, con inhibidores de la proteína ATR, que participa en la regulación de la recombinación mediada por RPA, llevó a la fragmentación de los cromosomas y muerte de estas células cancerosas, indicando una posible vía de tratamiento en los cánceres que dependen de la ruta alternativa y no de la activación de la telomerasa.

“Este estudio sugiere que la inhibición de ATR podría ser una nueva e importante estrategia en el tratamiento de cánceres que dependen de la ruta alternativa de extensión de telómeros, que incluyen un 60% de los osteosarcomas y entre un 40 y 60% de los glioblastomas,” indica Rachel Flynn, primera firmante del trabajo. “Estos tratamientos dirigidos afectarían únicamente a las células cancerosas y tienen poco efecto en el tejido sano adyacente, por lo que potencialmente se minimizarían los efectos secundarios que se experimentan con las terapias para el cáncer tradicionales.”

En la actualidad existen diferentes ensayos clínicos en marcha destinados a evaluar el papel de algunos inhibidores de la telomerasa en el tratamiento contra el cáncer. Sin embargo, en el caso de los tumores que utilizan la ruta alternativa para mantener los telómeros, los inhibidores de la telomerasa no serán efectivos ya que no dependen de este mecanismo. Aunque como reconoce Flynn, no existen pruebas rutinarias para determinar el tipo de mecanismo utilizado en cada tumor de cada paciente, si los inhibidores de la ruta alternativa muestran eficacia clínica esto abriría las puertas hacia un tratamiento más personalizado al tipo de ruta utilizado por las células cancerosas para mantener su inmortalidad, además de plantear nuevas posibilidades terapéuticas para tumores que no responden a los tratamientos actuales.

Referencia: Flynn RL, et al. Alternative lengthening of telomeres renders cancer cells hypersensitive to ATR inhibitors. Science. 2015 Jan 16;347(6219):273-7. doi: 10.1126/science.1257216.

Fuente: http://www.massgeneral.org/about/pressrelease.aspx?id=1782

 

telómeros . Imagen: National Institute of Mental Health, NIH.

Cromosomas. Imagen: National Institute of Mental Health, NIH.

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