El caso del gen ACTN3: cuando la pérdida funcional de un gen puede suponer una ganancia evolutiva

Aproximadamente un 18% de la población mundial es homocigota (esto es, tienen en sus dos copias cromosómicas una misma variante genética) para una mutación en el gen ACTN3 que da lugar a una copia truncada de la proteína alfa-actinina 3. La deficiencia de ACTN3 está correlacionada con una mejor capacidad de resistencia física y se presenta en mayor proporción en deportistas de élite dedicados a actividades de resistencia, al tiempo que resulta negativa para los corredores de velocidad.

Existen evidencias de que la variante nula de ACTN3 ha sido sometida a selección positiva en la evolución reciente, presumiblemente debido a proporcionar una ventaja en aquellos ambientes en los que la disponibilidad de comida es limitada y el clima es frío.

La frecuencia de la variante nula en la población que correlaciona con latitudes mayores y menores temperaturas apoya esta teoría, sin embargo, qué fenotipo es el arrastrado por la selección no está del todo claro.

Un estudio, publicado en PLOS Genetics proporciona una explicación adicional a porqué se ha seleccionado positivamente un alelo de pérdida de función en las poblaciones que viven en ambientes fríos y además ofrece una nueva vía de trabajo en el estudio de la función mitocondrial en el contexto de la salud.

La proteína ACTN3 se expresa y ejerce su función en las fibras musculares esqueléticas. En ausencia de proteína estas fibras presentan mayor capacidad aeróbica y elevada expresión de proteínas mitocondriales. Además, los ratones mutantes para el gen muestran adaptación a ejercicios de resistencia. Esto se debe a un cambio las células hacia un metabolismo más oxidativo.

El frío puede inducir modificaciones en el tejido esquelético similares a las que se producen en los entrenamientos de resistencia. En el trabajo de Steward I Heard y colaboradores, los investigadores han descubierto que el alelo nulo de ACTN3, es decir la ausencia de proteína ACTN3 funcional, da lugar a cambios en las fibras musculares parecidos a los inducidos por el frío y describen un mecanismo por el cual se podría aumentar la temperatura corporal, compatible con una adaptación al clima frío. Según este mecanismo, la deficiencia en ACTN3 induce cambios que van acompañados de una fuga de calcio del reticulo sarcoplásmico. Esto lleva a un aumento en la incorporación del calcio al mismo para compensar la pérdida, lo que genera calor y además activa rutas moleculares destinadas a aumentar la síntesis de mitocondrias, los motores energéticos de la célula.

Dicho mecanismo podría haber sido beneficioso en poblaciones ancestrales para la adaptación al frío, del mismo modo que resulta ventajoso para algunos deportistas. No obstante, como indican Niklas Ivarsson y Hakan Westerblad, en un comentario paralelo al trabajo de Head, aunque la fuga de calcio pudiera haber sido beneficiosa a nivel evolutivo o en ciertos atletas, también supone resulta una característica perjudicial en el debilitamiento muscular asociado al envejecimiento, distrofias musculares y en respuesta a un entrenamiento físico excesivo, por lo que el equilibrio entre el alelo funcional y el alelo nulo es delicado.

En cualquier caso, los resultados del estudio aportan un mecanismo para apoyar la selección positiva evolutiva del alelo nulo de ACTN3 y además plantean cuales podrían ser los beneficios de tener una función mitocondrial mejorada más allá de poder aumentar la capacidad de ejercitarse, y si podrían aplicarse estrategias que imiten la acción del alelo nulo de ACTN3 en determinados problemas de salud asociados a la función mitocondrial como la obesidad o el síndrome metabólico.

Referencias:

Head SI, et al. Altered Ca2+ Kinetics Associated with α-Actinin-3 Deficiency May Explain Positive Selection for ACTN3 Null Allele in Human Evolution. PLoS Genet. 2015 Jan 15;11(2):e1004862. doi: 10.1371/journal.pgen.1004862.

Ivarsson N, Westerblad H. α-Actinin-3: Why Gene Loss Is an Evolutionary Gain. PLoS Genet. 2015 Jan 15;11(1):e1004908. doi: 10.1371/journal.pgen.1004908. eCollection 2015 Jan.

Mitocondrias en el músculo cardíaco de rata. La membrana interna de la mitocondria se pliega repetidamente en el interior, lo que aumenta la superficie de producción energética. Imagen: modificada de Thomas Deenrick, National Center for Microscopy and Imaging Research (NIH, EE.UU.)

Mitocondrias en el músculo cardíaco de rata. La membrana interna de la mitocondria se pliega repetidamente en el interior, lo que aumenta la superficie de producción energética. Imagen: modificada de Thomas Deenrick, National Center for Microscopy and Imaging Research (NIH, EE.UU.)

 

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