La información de un único paciente permite avanzar en el estudio del síndrome X frágil

En ocasiones, un único paciente puede contribuir a obtener nueva y valiosa información sobre un gen o la función de la proteína para la que éste codifica. Es el caso de un reciente trabajo, publicado en Proceedings of the Nacional Academy of Sciences, en el que gracias a una mutación identificada en el gen responsable del síndrome del X frágil en un único paciente, se ha podido separar dos funciones independientes de la proteína que codifica, en el cerebro y asociar dichas funciones a rasgos específicos de la enfermedad.

El síndrome del X frágil, caracterizado por una serie de problemas del desarrollo en los que destacan dificultades de aprendizaje y  trastornos cognitivos, está causado principalmente por la pérdida de la proteína FMRP (fragile X mental retardation protein), codificada por FMRI. La principal función de esta proteína asociada al síndrome del X frágil es el control de la síntesis proteica en la neurona postsináptica, esto es, la célula nerviosa que recibe la señal cuando dos neuronas se comunican. Sin embargo, esa única función no es suficiente para explicar todas las manifestaciones de la enfermedad en modelos animales, y la asociación entre las diferentes funciones de FMRP con los fenotipos específicos que se presentan en los pacientes no está clara.

Como la mayor parte de los casos del síndrome del X frágil se deben a la falta de producción de proteína FMRP, el estudio de su función se lleva a cabo bajo la base de qué es lo que sucede cuando la proteína no está. En este caso en particular, los investigadores estaban interesados en identificar alguna mutación en el gen FMR1 que alterara la proteína FMRP o su función, sin eliminarla por completo. Para ello, analizaron la secuencia del gen en más de 900 pacientes con retraso en el desarrollo y encontraron un paciente con una mutación que daba lugar a un cambio de aminoácido en la proteína FMRP. El paciente presentaba un retraso del desarrollo generalizado, discapacidad intelectual y convulsiones, pero carecía de otros rasgos propios de los pacientes con síndrome del X frágil.

El análisis de los efectos de la mutación sobre la proteína en cultivo celular de neuronas de ratón reveló que la presencia del cambio de aminoácido no afectaba a la función postsináptica clásica de la proteína, sino que lo que se encontraba alterado era su función presináptica en la célula que transmitía la información. Además, la incorporación de la proteína mutante en un modelo en mosca reveló que el cambio de aminoácido provocaba un aumento en el número de transmisores de las células nerviosas, lo que apunta a que las células enviaban demasiadas señales. Los investigadores consideran que las funciones pre y postsinápticas de FMRP son independientes y que la pérdida de la función presináptica puede ser asociada con ciertas características específicas del síndrome del X frágil. Esta consideración plantea nuevas implicaciones terapeuticas, ya que para tratar todos los síntomas habría que dirigir los tratamientos tanto a los receptores de la neurona postsináptica, como a los transmisores de la neurona presináptica.

El trabajo representa un claro ejemplo de cómo gracias a un solo paciente, único identificado hasta el momento con una mutación que afecta a la función de FMRP, se ha podido profundizar en las funciones de una proteína implicada en uno de las causas más frecuentes de discapacidad intelectual hereditaria en niños. “Este caso individual nos ha permitido separar dos funciones independientes de la proteína del X frágil en el cerebro,” indica Vitaly A. Klyachko, uno de los directores del trabajo. “Al encontrar esta mutación, incluso en sólo un paciente, y asociarla a un conjunto de los rasgos, hemos identificado una diferente función del gen que probablemente está alterada en todas las personas con X frágil.”

Referencia: Myrick LK, et al. Independent role for presynaptic FMRP revealed by an FMR1 missense mutation associated with intellectual disability and seizures. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Jan 5. pii: 201423094.

Fuente: https://news.wustl.edu/news/Pages/27886.aspx

Neuronas. Imagen: Wei-Chung Allen Lee, Hayden Huang, Guoping Feng, Joshua R. Sanes, Emery N. Brown, Peter T. So, Elly Nedivi - Dynamic Remodeling of Dendritic Arbors in GABAergic Interneurons of Adult Visual Cortex. Lee WCA, Huang H, Feng G, Sanes JR, Brown EN, et al. PLoS Biology Vol. 4, No. 2, e29. doi:10.1371/journal.pbio.0040029, Figure 6f, con modificaciones. Licensed under CC BY 2.5 via Wikimedia Commons - http://commons.wikimedia.org/wiki/File:PLoSBiol4.e126.Fig6fNeuron.jpg#mediaviewer/File:PLoSBiol4.e126.Fig6fNeuron.jpg

Neuronas. Imagen: Wei-Chung Allen Lee, Hayden Huang, Guoping Feng, Joshua R. Sanes, Emery N. Brown, Peter T. So, Elly Nedivi – Dynamic Remodeling of Dendritic Arbors in GABAergic Interneurons of Adult Visual Cortex. Lee WCA, Huang H, Feng G, Sanes JR, Brown EN, et al. PLoS Biology Vol. 4, No. 2, e29. doi:10.1371/journal.pbio.0040029, Figure 6f, con modificaciones. Licensed under CC BY 2.5 via Wikimedia Commons – http://commons.wikimedia.org/wiki/File:PLoSBiol4.e126.Fig6fNeuron.jpg#mediaviewer/File:PLoSBiol4.e126.Fig6fNeuron.jpg

 

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