Genética de sistemas para el estudio de la epilepsia

La epilepsia afecta a alrededor de 50 millones de personas en todo el mundo. En la actualidad los tratamientos existentes están dirigidos hacia los síntomas concretos, sin abordar los mecanismos biológicos que los provocan. Esto es debido en parte a que, a pesar de su elevada heredabilidad, las aproximaciones genéticas al estudio de la epilepsia, basadas en el estudio de genes individuales o en la búsqueda de candidatos mediante estudios de asociación del genoma completo, no han resultado lo suficientemente potentes como para hacer frente a su complejidad, y por el momento únicamente unos pocos genes, principalmente codificantes para canales iónicos, han sido descritos como implicados en ella.

Mediante la aplicación de la denominada “genética de sistemas”, un estudio del Imperial College London ha identificado una red genética, constituida por más de 400 genes, implicada en procesos inflamatorios asociados a la epilepsia, así como un gen, SESN3, no incluido en la red que actúa como regulador de dicha red.

“La genética de sistemas nos permite entender cómo funcionan de forma conjunta múltiples genes, lo que es más efectivo que observar el efecto de un único gen de forma aislada”, indica Enrico Petretto, uno de los directores del trabajo. “Nosotros no miramos un único gen cada vez, sino una red o equipo de genes y las relaciones funcionales entre ellos en la enfermedad”, agrega el responsable de este estudio de la epilepsia.

Genética y estudio de la epilepsia

El primer paso de los investigadores en este estudio de la epilepsia fue analizar la expresión génica en muestras de cerebro extraídas del lóbulo temporal de pacientes con esta enfermedad. Obtener muestras de tejido fresco es una de las principales limitaciones en el estudio de enfermedades neurológicas, sin embargo, en el caso del estudio de la epilepsia, los pacientes que no responden al tratamiento farmacológico pueden someterse a cirugía terapéutica para aliviar sus convulsiones, en la que se extrae parte del tejido cerebral. Con esta acción además, tienen la posibilidad de proporcionar un material excepcionalmente valioso para la investigación, en caso de ser donado a este efecto.

A continuación, el equipo investigó si el transcriptoma de las muestras de cerebro de los pacientes estaba organizado en redes de expresión génica, esto es, si existían conjuntos de genes que se expresaban de forma conjunta y si estas redes podían tener implicaciones funcionales en la epilepsia.

En primer lugar, identificaron una red compuesta por más de 400 genes, cuyas proteínas resultantes también interaccionaban entre ellas. Posteriormente, la integración de dicha información con datos de estudios de asociación del genoma completo en epilepsia reveló un enriquecimiento de genes implicados en la patología, reforzando el valor de los resultados. Estos resultados fueron confirmados en un modelo de ratón, que además, permitió demostrar la conservación de los mecanismos implicados en ambas especies.

Por último, los investigadores buscaron genes reguladores maestros que se encargaran de regular la actividad de la red génica implicada en epilepsia, es decir, genes que coordinen la actividad del equipo completo. Así, identificaron al gen SESN3, que codifica para la proteína Sestrin 3, implicada en el control de la respuesta intracelular a las especies reactivas del oxígeno, como principal involucrado.

Las perspectivas apuntan a que sí se pudiera obtener una terapia dirigida hacia SESN3, esto influiría en la red génica implicada en la epilepsia al completo, y por tanto obtener un tratamiento dirigido a la enfermedad más efectivo. Este es el objetivo actual del equipo de investigadores, que trabajan en entender cómo SESN3, un gen no asociado previamente a la epilepsia, controla una red génica implicada en dicha enfermedad, y cómo se puede modificar su acción para llegar a un tratamiento. Además, dada la utilidad de la aproximación de la genética de sistemas como herramienta de estudio de enfermedades complejas Enrico Petretto ya ha manifestado su intención de utilizarla en otros desórdenes del cerebro humano, como el Alzheimer o trastornos del neurodesarrollo.

Referencia: Johnson MR, et al. Systems genetics identifies Sestrin 3 as a regulator of a proconvulsant gene network in human epileptic hippocampus. Nat Commun. 2015 Jan 23;6:6031. doi: 10.1038/ncomms7031.

Fuente: http://www3.imperial.ac.uk/newsandeventspggrp/imperialcollege/newssummary/news_22-1-2015-11-5-28

Regulación de la expresión. Imagen: Darryl Leja, National Human Genome Research institute (www.genome.gov)

Regulación de la expresión. Imagen: Darryl Leja, National Human Genome Research institute (www.genome.gov)

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