ARNs y proteínas quiméricas: una fuente de oportunidad clínica y un interesante problema científico

 

Milana Frenkel-Morgenstern, Alfonso Valencia

Programa de Biología Estructural y Biocomputación, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)

Los ARN quiméricos son diferentes de los productos de “splicing alternativo” que se generan por la combinación de exones de un mismo gen, como tales son una componente bien establecido del proceso de transferencia de información desde el genoma a las proteínas.

Las quimeras por el contrario representan una realidad distinta, puesto que incluyen exones de dos genes diferentes, y por tanto los ARN quiméricos tienen capacidad para producir proteínas que combinan parte de las funciones de dos proteínas distintas.

El mecanismo más obvio para la producción de quimeras son los procesos de reorganización cromosómica que ponen en contacto físico directo genes de regiones distintas del genoma, que en el caso de las translocaciones pueden ser incluso de cromosomas distintos. Este tipo de re-arreglos son característicos de varia enfermedades y en particular de varios tipos de cáncer (Mitelman et al., 2007). Quizás el caso mejor conocido es la formación del oncogén Bcr/Abl como resultado de una translocación característica de la leucemia mieloide crónica.

Otra posible ruta para la formación de quimeras es la fusión de fragmentos de dos ARN mensajeros distintos durante el proceso de splicing. Un mecanismo que se considera posible pero que no esta suficientemente caracterizado a nivel molecular (revisiones en: Gingeras 2009, Herai y Yamagishi 2010).

Las nuevas técnicas de secuenciación de ARNs han propiciado una explosión en el número de quimeras conocidas, pero también generado una considerable confusión en cuanto a la fiabilidad de su identificación, clasificación y caracterización. De hecho, el nivel al que las quimeras se han verificado experimentalmente es muy variable, desde casos estudiados en detalle, en los que las quimeras se han identificado en varios experimentos realizados en distintos sistemas u organismos, han sido confirmadas por experimentos de secuenciación de ARN o de proteómica explícitamente diseñados.

Nuestro grupo ha desarrollado los sistemas bioinformáticos para las búsquedas sistemáticas de las quimeras en repositorios genómicos (resultados de secuenciación de ARN, ARNseq y también en otros casos por secuenciación de ESTs), desarrollado algoritmos para determinar la fiabilidad de las identificaciones y llevado a cabo varios experimentos de validación. Todos estos resultados los hemos hecho abiertamente públicos en un sistema que denominamos ChiTaRS (http://chitars.bioinfo.cnio.es/), cuya primera versión se publicó en 2013 (Frenkel-Morgenstern et al., 2013) y la nueva edición solo hace unos días (Frenkel-Morgenstern et al., 2014). Esta última versión incluye información sobre aproximadamente 30.000 quimeras en varias especies, aunque la mayoría se han encontrado en humanos y ratón, junto a todo un sistema que facilita el análisis de su organización, origen y posibles funciones.

De todas las quimeras detectadas, las más novedosas son, sin duda, las codificadas por las dos hebras complementarias del ADN de un mismo gen. El mecanismo por el que se originan estas quimeras está aun por establecer. Puesto que es difícil pensar que se puedan generar por translocaciones, es posible que sean la mejor evidencia de la existencia de un mecanismo de fusión de ARN, lo que las hace muy interesantes desde el punto de vista científico.

Toda esta nueva información sobre quimeras apunta a un enriquecimiento en dominios de asociación a membrana y localización intracelular (Frenkel-Morgenstern y Valencia 2012), mientras nuevos resultados sugieren que las quimeras pueden tener un papel relevante interfiriendo en la organización de las redes de interacción proteína-proteína. Ambos resultados sugieren la implicación de las quimeras en la desregulación de procesos de señalización celular cáncer.

Desde el punto de vista clínico, las quimeras tienen un considerable interés como posibles marcadores de cáncer, puesto que pueden ser detectadas fácilmente con procesos experimentales accesibles en la clínica. De hecho existen patentes de varias quimeras para su utilización como marcadores (Maher et al., 2009a,b). Adicionalmente, en algunos casos las quimeras pueden resultar excelentes dianas para nuevos fármacos al presentar nuevas combinaciones de dominios, como en el caso de los Inhibidores de Bcr/Abl como el imatinib.

Referencias:

Frenkel-Morgenstern M, et al. ChiTaRS: a database of human, mouse and fruit fly chimeric transcripts and RNA-sequencing data. Nucleic Acids Res. 2013 Jan;41(Database issue):D142-51. doi: 10.1093/nar/gks1041

Frenkel-Morgenstern M, et al. ChiTaRS 2.1-an improved database of the chimeric transcripts and RNA-seq data with novel sense-antisense chimeric RNA transcripts. Nucleic Acids Res. 2015 Jan 28;43(Database issue):D68-75. doi: 10.1093/nar/gku1199.

Frenkel-Morgenstern M, et al. Chimeras taking shape: potential functions of proteins encoded by chimeric RNA transcripts. Genome Res. 2012 Jul;22(7):1231-42. doi: 10.1101/gr.130062.11

Frenkel-Morgenstern M y Valencia A. Novel domain combinations in proteins encoded by chimeric transcripts. Bioinformatics. 2012 Jun 15;28(12):i67-74. doi: 10.1093/bioinformatics/bts216.

Gingeras TR. Implications of chimaeric non-co-linear transcripts. Nature. 2009 Sep 10;461(7261):206-11. doi: 10.1038/nature08452.

Herai RH y Yamagishi ME. Detection of human interchromosomal trans-splicing in sequence databanks. Brief Bioinform. 2010 Mar;11(2):198-209. doi: 10.1093/bib/bbp041

Maher CA, et al. Transcriptome sequencing to detect gene fusions in cancer. Nature. 2009 Mar 5;458(7234):97-101. doi: 10.1038/nature07638

Maher CA, et al. Chimeric transcript discovery by paired-end transcriptome sequencing. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Jul 28;106(30):12353-8. doi: 10.1073/pnas.0904720106.

Mitelman F, et al. The impact of translocations and gene fusions on cancer causation. Nat Rev Cancer. 2007 Apr;7(4):233-45. Epub 2007 Mar 15

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