La promiscua ADN Polimerasa theta es esencial para la viabilidad de tumores deficientes en recombinación homóloga

 

Pedro A. Mateos-Gómez (Skirball Institute of Biomolecular Medicine, Department of Cell Biology, NYU School of Medicine, New York)

De entre las posibles lesiones que sufre nuestro material genético y que pueden conducir al desarrollo de tumores, las que más riesgo conllevan son las que afectan a las dos hebras de ADN, ya que pueden implicar la perdida de parte de un cromosoma o de la heterocigosidad de un alelo, la formación de translocaciones, etc. Su reparación puede llevarse a cabo por tres mecanismos: la recombinación homologa (RH), fiel y libre de errores, que usa como molde la secuencia homóloga intacta; y otros dos procesos que son capaces de unir los dos extremos resultantes de la rotura, C-NHEJ y Alt-NHEJ (del inglés classical and alternative non-homologous end-joining: unión de extremos no homólogos). Mientras que el primer mecanismo puede carecer de fidelidad durante la reparación, el segundo se caracteriza por grandes deleciones y frecuentes inserciones de secuencia.

Cuando los telómeros (extremos de los cromosomas lineales) se encuentran desprotegidos, las vías C-NHEJ y Alt-NHEJ fusionan los cromosomas a través de sus telómeros, lo que conduce a nuevas roturas y pérdida de información. En este trabajo nos propusimos analizar si había diferencias a nivel de secuencia, entre las fusiones de telómeros llevadas a cabo por ambos mecanismos. El resultado fue que cuando la vía activada era la Alt-NHEJ, se encontraron inserciones de secuencia no telomérica en el 20% de las fusiones, y en ningún caso cuando la vía C-NHEJ era activada. Dado que estas inserciones de “nueva” secuencia tenían que ser debidas a la actividad de una ADN polimerasa, se estudió la posible implicación de varias polimerasas con baja fidelidad. Mediante la cuantificación del numero de fusiones de telómeros por célula, se encontró que la polimerasa theta (Polθ) era la única necesaria para mantener el numero de fusiones debidas a la vía Alt-NHEJ y totalmente prescindible para la vía C-NHEJ. Polθ es una enzima poco estudiada, previamente implicada en reparación de daño en el ADN en invertebrados. En humanos se caracteriza por niveles de expresión muy bajos en células normales y por altos niveles en un amplio numero de tumores.

Para determinar si el rol de Polθ en la vía Alt-NHEJ se limitaba a la fusión de telómeros, se decidió estudiar su relevancia en la formación de translocaciones cromosómicas. Es conocido que este tipo de reordenamientos del material genético en células de ratón dependen del mecanismo Alt-NHEJ. Introduciendo dos cortes simultáneos en los cromosomas 6 y 11 en células con y sin expresión de Polθ, se determinó que la frecuencia de la formación de translocaciones se había reducido cuatro veces en las células que no expresan Polθ, además ninguna de las fusiones presentaba inserción de secuencia. El mismo resultado se obtuvo al analizar un mutante sin actividad polimerasa. Esto indicó que Polθ no sólo era requerida para la formación de fusiones con inserción de secuencia, sino que además también estimula la fusión de extremos de ADN per se.

Previamente, se había demostrado que la vía Alt-NHEJ y la RH requieren un paso inicial común de resección de los extremos del ADN para exponer ADN de cadena sencilla. Por ello se analizó una posible interacción entre ambos mecanismos, encontrando que la presencia de Polθ contrarrestaba la actividad de la RH. Además, en células donde la RH estaba comprometida por la ausencia de uno de sus componentes (en nuestro caso: BRCA1 o BRCA2), la inhibición de Polθ incrementó el número de aberraciones cromosómicas en cuatro veces comparado con la inhibición de sólo una de las dos vías. Estas aberraciones son resultado de la inestabilidad genómica debida a una deficiente reparación de las lesiones en el ADN. Utilizando líneas celulares derivadas de tumores provenientes de cáncer de mama y células humanas no tumorales, se observó que la inestabilidad genómica debida a la inhibición de Polθ disminuía la viabilidad celular sólo en las células tumorales,  siendo letal para las células con mutaciones en BRCA1, y no afectando a las células normales. Estos hallazgos, unidos a que niveles altos de Polθ en tumores correlacionan con peor pronóstico y eficacia terapéutica, hacen que Polθ represente una nueva y prometedora vía de tratamiento del cáncer, en especial para aquellos tumores con mutaciones en genes esenciales para la RH. Fármacos que inhiban la actividad de Polθ tendrían la ventaja de causar específicamente la muerte de las células tumorales y, por tanto, disminuir los efectos secundarios debidos a la muerte de células no tumorales.

Referencia: Mateos-Gomez PA, et al. Mammalian polymerase θ promotes alternative NHEJ and suppresses recombination. Nature. 2015 Feb 2. doi: 10.1038/nature14157.

Fusiones de cromosomas a través de sus telómeros dependientes de la ADN polimerasa θ. En azul, cromosomas; en rojo y verde, telómeros. Imagen: Pedro A. Mateos-Gómez (Skirball Institute of Biomolecular Medicine, Department of Cell Biology, NYU School of Medicine, New York)

Fusiones de cromosomas a través de sus telómeros dependientes de la ADN polimerasa θ. En azul, cromosomas; en rojo y verde, telómeros. Imagen: Pedro A. Mateos-Gómez (Skirball Institute of Biomolecular Medicine, Department of Cell Biology, NYU School of Medicine, New York)

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